李逸群，杜桂賢，張彩霞

（定西市人民醫(yī)院，甘肅 定西 743000）

過敏性紫癜（Henoch-Scholein Purpura，HSP）是通過 IgA介導(dǎo)的全身累及多系統(tǒng)的小血管的炎癥性疾病，為臨床常見的微血管變態(tài)反應(yīng)性疾病。有相關(guān)研究顯示[1]，成人發(fā)病率約為3.4/100萬～14.3/100萬，發(fā)病有明顯季節(jié)性，在春、秋、冬季的發(fā)病率相對較高，臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)皮膚紫癜、不明原因的腹痛、關(guān)節(jié)疼痛以及腎臟損害等。過敏性紫癜的病因和發(fā)病機制目前仍不清楚，以往研究曾提示凝血與纖溶系統(tǒng)參與了本病發(fā)病及病理生理過程，本研究通過觀察成人過敏性紫癜和紫癜性腎炎患者凝血與纖溶系統(tǒng)的變化特點及其與尿微量白蛋白的關(guān)系，為今后的相關(guān)性研究及臨床治療等奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

實驗組：選擇2017年1月—2020年1月在定西市人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科、血液科住院的單純皮膚過敏性紫癜患者28例，其中男 17例，女 11例，年齡 14～60歲，平均（37.44±4.5）歲；紫癜性腎炎（HSPN）患者32例，其中男18例，女14例，年齡14～59歲，平均（41.21±6.5）歲。HSP的診斷標(biāo)準[2]依據(jù) 2010兒科風(fēng)濕病國際試驗組織（PRINTO）/歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)盟（EULAR）/歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會（PRES）給出的建議；HSPN的診斷在滿足HSP標(biāo)準的同時出現(xiàn)腎臟損害的表現(xiàn)：尿微量白蛋白>25 mg/L，或血尿或紅細胞管型>5個紅細胞/高倍鏡。納入標(biāo)準：（1）年齡≥14歲；（2）有典型的皮膚紫癜病史，伴或不伴關(guān)節(jié)或胃腸道癥狀；（3）起病6個月之內(nèi)出現(xiàn)血尿和（或）蛋白尿；（4）體健，無心肝腎疾病史。排除標(biāo)準：（1）除外IgA腎病、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、血小板減少性紫癜等其他原發(fā)性、繼發(fā)性腎臟疾病史；（2）凝血功能障礙者；（3）有嚴重肝臟、心血管系統(tǒng)疾病史；（4）臨床病理資料不完整者。

對照組：選取年齡及性別相匹配的定西市人民醫(yī)院體檢中心健康體檢者30例，其中男18例，女12例，平均年齡20～62歲，平均（39.41±2.6）歲。仔細了解病史、行體格檢查及相關(guān)的實驗室檢查后，明確無吸煙史，既往體健，無心臟、肝臟、腎臟疾病病史，無高血壓及糖尿病病史。實驗組與對照組在性別、年齡等方面均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

病人分組：單純皮膚過敏性紫癜患者28例設(shè)定為1組，紫癜性腎炎患者32例設(shè)定為2組，對照組30例設(shè)定為3組。

1.2 研究方法

1.2.1 建立患者資料 包括一般情況：性別、年齡、職業(yè)、體重、病程、生活方式、婚姻狀況、文化程度、醫(yī)療費用、家庭支持等。

1.2.2 標(biāo)本采集 1組和2組在入院后第二日早上抽取空腹靜脈血（要求禁食至少10小時以上），在我院檢驗科檢測以下指標(biāo)：（1）血尿常規(guī)、肝腎功、血糖等一般指標(biāo)。（2）同時采集外周靜脈血2 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，2℃～8℃保存，采集標(biāo)本后在2小時內(nèi)檢測，送至檢驗科后立即按1 500～2 500轉(zhuǎn)/分鐘離心至少15分鐘，除去上層血漿，化驗血漿纖維蛋白質(zhì)（FIB），以15 000轉(zhuǎn)/分鐘再次離心10分鐘，以充分離心高脂血漿，化驗血漿D-二聚體。（3）尿微量白蛋白檢測：所有實驗對象均留取清晨第一次清潔中段尿液送檢，應(yīng)用免疫透射比濁法，試劑盒由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供。

3組在我院體檢中心早上抽取空腹靜脈血（要求禁食至少10小時以上），在我院檢驗科檢測：（1）血尿常規(guī)、肝腎功、血糖等一般指標(biāo)。（2）同時化驗血漿FIB、D-二聚體以及尿微量白蛋白水平。

1.2.3 評價指標(biāo) 所有檢測均在我院檢驗科進行，血漿FIB及D-二聚體試劑盒由希森美康公司提供，采用希森美康全自動血凝分析儀檢測。尿微量白蛋白試劑盒由深圳邁瑞生物醫(yī)療公司提供，采用邁瑞B(yǎng)S2000型生化分析儀檢測。FIB參考區(qū)間：1.8～3.5 g/L；D-二聚體參考區(qū)間為：0～1.0 μg/mL；尿微量白蛋白陽性判斷值或者參考區(qū)間：≤25 mg/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組年齡、性別情況

結(jié)果顯示，各組年齡、性別等一般資料比較，無顯著差異（P>0.05），見表1。

表1 各組間年齡、性別情況比較

2.2 各組間血漿FIB、D-二聚體水平及尿微量白蛋白水平比較

2組和1組血漿FIB、D-二聚體水平均高于3組（P＜0.05）；2組D-二聚體水平、FIB水平和尿微量白蛋白水平高于1組（P＜0.05），見表2。

表2 各組D-二聚體、FIB及尿微量白蛋白水平（±s）

表2 各組D-二聚體、FIB及尿微量白蛋白水平（±s）

注：與 1組相比，*P＜0.05；與 2組相比，▲P＜0.05

分組n D-二聚體（μg/mL）FIB（g/L） 尿微量白蛋白（mg/L）1組2組3組P 28 3 2 30 1.08±0.61 2.01±0.73*0.34±0.09*▲<0.05 4.520±0.244 6.508±0.764*3.013±0.013*▲<0.05 20.32±3.54 899.32±38.78*13.45±1.30*▲<0.05

2.3 FIB、D-二聚體水平與尿微量白蛋白的相關(guān)性分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示：血漿D-二聚體、FIB水平與尿微量白蛋白水平呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），同時血漿D-二聚體與FIB水平呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 FIB、D-二聚體水平與尿微量白蛋白的相關(guān)性分析

3 討論

過敏性紫癜主要是IgA沉積在全身小血管壁而引起的微血管變態(tài)反應(yīng)性血管炎，是臨床上常見的自身免疫性出血性疾病之一，可侵犯全身多個系統(tǒng)，常見受累器官包括皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)和腎臟等，發(fā)病率逐年升高[3]。HSP發(fā)病機制尚不確定，研究發(fā)現(xiàn)，與機體內(nèi)的中性粒細胞激活和IL-8升高有關(guān)[4]，環(huán)境、免疫、遺傳也是常見的觸發(fā)因素[5]。腎臟受累的嚴重性直接關(guān)系到HSP的預(yù)后[6]，人體的腎臟具有強大的儲備能力，在早期受損時，常見的指標(biāo)尿常規(guī)、尿素氮和肌酐等并不會出現(xiàn)改變，但是腎臟在組織學(xué)上已發(fā)生改變，稱為亞臨床期腎損傷。既往相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在HSP、HSPN發(fā)病過程中，可能有凝血纖溶系統(tǒng)異常參與其中，比尿常規(guī)、尿素氮、肌酐水平的升高更早出現(xiàn)改變，本實驗觀察HSP患者FIB、D-二聚體水平與HSPN尿微量白蛋白的相關(guān)性，并在早期給予積極的干預(yù)，這對提高患者生活質(zhì)量、改善其預(yù)后具有非常重要的臨床意義。

3.1 在HSP患者體內(nèi)存在凝血與纖溶系統(tǒng)亢進

研究發(fā)現(xiàn)[7]，在過敏性紫癜患者的血管內(nèi)皮細胞上會出現(xiàn)許多免疫復(fù)合物沉積，沉積的這些免疫復(fù)合物可損傷血管內(nèi)皮細胞，并進一步激活血管內(nèi)流動血液中的血小板，激活的血小板可相互黏附聚集在損傷的血管內(nèi)皮細胞上，從而使得內(nèi)源性及外源性凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致微血栓的形成，使患者體內(nèi)D-二聚體、FDP、FIB、VⅢ因子、vMF、XⅢ因子等升高。朱玲玲等[8]報道：HSP和HSPN患者早期存在凝血功能和纖溶系統(tǒng)的異常是過敏性紫癜和紫癜性腎炎患者體內(nèi)早期的表現(xiàn)，同時發(fā)現(xiàn)患者的尿微量白蛋白水平與血FIB、D-二聚體水平存在相關(guān)性。

3.2 D-二聚體與過敏性紫癜患者腎損傷存在相關(guān)性

當(dāng)機體發(fā)生凝血時，凝血酶及凝血因子XⅡ作用于纖維蛋白產(chǎn)生D-二聚體，是人體唯一的標(biāo)志物，其水平升高提示患者體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶活性增強，D-二聚體水平的升高一定程度上代表凝血和纖溶酶的活性。本實驗數(shù)據(jù)提示1組（HSP）患者血漿中的D-二聚體水平明顯高于3組（P＜0.05），從而表明在過敏性紫癜患者體內(nèi)可能有繼發(fā)性的纖維蛋白溶解系統(tǒng)亢進。有研究顯示，這一機制是通過激活人體的外源性凝血系統(tǒng)來實現(xiàn)的，這種機制一旦激活，可引起人體的內(nèi)皮細胞上沉積大量的微血栓及纖維蛋白，進一步引起纖溶系統(tǒng)的激活，使得人體的D-二聚體水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，如果過敏性紫癜患者血漿中D-二聚體持續(xù)陽性，病情常常遷延不愈，易發(fā)生腎損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，HSPN患者D-二聚體升高越明顯，提示病情越重，且預(yù)后相對較差。本研究結(jié)果顯示，2組（HSPN）患者D-二聚體水平顯著高于1組（無腎損傷的HSP患者）（P＜0.05），因此D-二聚體水平可作為觀察HSP患者腎損傷程度的參考指標(biāo)。

3.3 紫癜性腎炎患者體內(nèi)的FIB水平明顯升高，提示FIB與患者腎臟受累密切相關(guān)

FIB是一種蛋白質(zhì)，主要在肝細胞合成，是凝血連鎖的中心因子和交聯(lián)纖維蛋白的結(jié)構(gòu)前體，是血漿中含量最高的凝血因子，分子量約340 kDa，在凝血過程中可形成纖維蛋白單體，主要是纖維蛋白原被凝血酶水解后形成的，之后通過其他相關(guān)因子的作用降解為最小的片段，也就是D-二聚體。本實驗數(shù)據(jù)顯示，血FIB水平與尿微量白蛋白水平呈正相關(guān)（P＜0.05），2組患者血漿FIB水平明顯高于1組及3組（P＜0.05），所以FIB水平的變化與腎損傷的發(fā)生有相關(guān)性[9]。

3.4 尿微量白蛋白檢測可用于過敏性紫癜患者并發(fā)紫癜性腎炎的診斷

HSPN是常見的繼發(fā)性腎臟病，相關(guān)文獻報道，HSP患者腎損傷多發(fā)生在皮膚紫癜發(fā)生的2周～2個月內(nèi)，少數(shù)更晚，腎臟受累的危險因素不詳。有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性皮膚紫癜不消退是腎臟損傷加重的誘發(fā)因素之一[10]。HSP患者由于免疫復(fù)合物在腎臟沉積，致使腎小球內(nèi)皮細胞受損，引起多種凝血酶、炎癥因子等釋放，同時該免疫復(fù)合物可刺激腎小球的內(nèi)皮細胞，引起vWF的釋放，釋放出的vWF可結(jié)合血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa復(fù)合物，然后通過黏附于腎小球內(nèi)皮細胞破損處的內(nèi)皮下組織，進一步激活血小板，使其分泌血小板活化因子，從而刺激腎小球系膜細胞，使腎小球濾過率下降，導(dǎo)致血小板聚集，引起血栓形成，提高了腎小球基底膜通透性，使血漿白蛋白漏出，從而產(chǎn)生蛋白尿。蛋白尿是腎實質(zhì)受損的標(biāo)志之一，腎臟受損的程度不同，尿白蛋白升高的濃度也不同。所以尿微量白蛋白檢測可用于觀察腎臟疾病的診斷，判斷療效，評估預(yù)后。

總之，HSPN早期起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，腎穿刺活檢是臨床上的一種有創(chuàng)性檢查，是診斷過敏性紫癜性腎炎的金標(biāo)準，實施過程中不可避免會存在一些創(chuàng)傷性甚至有出血的可能，因此無法在臨床上全面普及。本研究通過收集HSP、HSPN病例，把患者尿微量白蛋白水平的升高作為腎損傷的參考指標(biāo)，并與患者血漿中的D-二聚體、FIB的水平進行直線相關(guān)分析。實驗結(jié)果顯示，在紫癜性腎炎患者體內(nèi)會出現(xiàn)凝血功能異常，并進一步引起腎臟的損傷，患者血漿中的D-二聚體、FIB與尿微量白蛋白呈明顯正相關(guān)（P＜0.05），表明患者血漿中的D-二聚體、FIB水平升高是引起腎臟損害的關(guān)鍵因素。這有利于臨床上早期發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜患者的腎損害，并給予一定的干預(yù)和治療，避免和減輕紫癜性腎炎的發(fā)生及其進展加重，改善患者預(yù)后，提高臨床緩解率和治愈率。