廖偉明 付亮 鄧國(guó)防 袁小亮

據(jù)世界衛(wèi)生組織[1]估計(jì)，2019年全球新增近50萬(wàn)例耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者，其中20.1%同時(shí)對(duì)氟喹諾酮類藥品耐藥。中國(guó)MDR-TB 負(fù)擔(dān)位居全球第三位，但MDR-TB治愈率僅為54%[1]，故MDR-TB的治療是我國(guó)乃至全球結(jié)核病控制的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)。

貝達(dá)喹啉(bedaquiline)是自1971年以來(lái)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的新型抗結(jié)核藥品。世界衛(wèi)生組織[2]2020年發(fā)布的《耐藥結(jié)核病治療整合指南》，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)[3]2019年發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》，以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)[4]發(fā)布的《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)(2019年版)》均將貝達(dá)喹啉作為A組藥物。貝達(dá)喹啉于2020年1月進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，使用時(shí)間較短，為更合理地使用目前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)唯一能獲得的新藥，筆者就貝達(dá)喹啉相關(guān)臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、貝達(dá)喹啉的分子結(jié)構(gòu)和抗結(jié)核分枝桿菌的作用機(jī)制

貝達(dá)喹啉曾稱為TMC-207和R207910，化學(xué)名稱為(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇化合物和富馬酸(1∶1)；分子式為C32H31BrN2O2·C4H4O4，相對(duì)分子質(zhì)量為671 580[5]。貝達(dá)喹啉是二芳基喹啉類的代表藥品，通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌的三磷酸腺苷(ATP)合成酶而發(fā)揮抗結(jié)核分枝桿菌的作用[6]。貝達(dá)喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基C相結(jié)合，影響ATP合成酶質(zhì)子泵的活性，導(dǎo)致ATP合成受阻，從而阻止結(jié)核分枝桿菌中的ATP能量供應(yīng)，發(fā)揮抗菌及殺菌作用[7-8]。由于作用機(jī)制不同，貝達(dá)喹啉與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥品無(wú)交叉耐藥性，并對(duì)敏感菌株、耐藥菌株及休眠菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性。

二、貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的地位變遷

貝達(dá)喹啉于2012年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療MDR-TB。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心和世界衛(wèi)生組織相繼發(fā)布了有關(guān)其使用的指南，當(dāng)不能另外提供有效的治療方案時(shí)，貝達(dá)喹啉可作為MDR-TB聯(lián)合治療的一部分[9-10]。南非從2013年開(kāi)始應(yīng)用貝達(dá)喹啉，目前關(guān)于貝達(dá)喹啉的大部分研究數(shù)據(jù)都來(lái)自南非，這些研究數(shù)據(jù)為世界衛(wèi)生組織指南的更新變化提供了支持[11]。2018年，Ahmad等[12]對(duì)個(gè)體患者數(shù)據(jù)(IPD)進(jìn)行Meta分析，證實(shí)了貝達(dá)喹啉的有效性和安全性。世界衛(wèi)生組織2018年、2019年和2020年發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告均將貝達(dá)喹啉作為治療MDR-TB的A組首選藥品之一[1, 13-14]。

三、含貝達(dá)喹啉方案治療MDR-TB的臨床應(yīng)用

1.含貝達(dá)喹啉方案在長(zhǎng)程MDR-TB或RR-TB方案中的應(yīng)用：2018年，Lancet發(fā)表了一項(xiàng)Meta分析，作者篩選了2009年1月1日至2016年4月30日Medline、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)觀察性和試驗(yàn)性應(yīng)用貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的文章，來(lái)自25個(gè)國(guó)家的50個(gè)研究共12 030例患者入選。結(jié)果顯示，貝達(dá)喹啉可降低治療失敗和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比為0.10(95%CI：0.05～0.14)；死亡風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比為-0.14(95%CI：-0.19～-0.10)[12]，這表明含有貝達(dá)喹啉的方案可提高治療成功率，降低病死率，從而奠定其在治療MDR-TB或RR-TB中的優(yōu)勢(shì)地位。

2.含貝達(dá)喹啉方案在短程MDR-TB或RR-TB治療中的應(yīng)用：目前全球有數(shù)個(gè)含貝達(dá)喹啉的短程治療方案正在入組中[15]。世界衛(wèi)生組織[16]根據(jù)南非結(jié)核病項(xiàng)目的數(shù)據(jù)對(duì)含貝達(dá)喹啉的全口服短程化療方案進(jìn)行評(píng)估。南非的方案為4～6 Bdq-Lfx/Mfx-Eto-EMB-PZA-INHh-Cfz/5 Lfx/Mfx-Cfz-PZA-EMB(Bdq：貝達(dá)喹啉；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Eto：乙硫異煙胺；EMB：乙胺丁醇；PZA：吡嗪酰胺；INHh：高劑量異煙肼；Cfz：氯法齊明)。結(jié)果顯示，貝達(dá)喹啉替代注射劑的短程抗結(jié)核方案可明顯改善MDR-TB或RR-TB 患者的治療成功率，并明顯降低失訪率，上述方案適用于既往未暴露于二線藥物且已證實(shí)對(duì)氟喹諾酮類藥品敏感的患者。無(wú)論患者是否存在HIV感染，治療結(jié)局相似。但由于數(shù)據(jù)缺乏，仍需在試驗(yàn)性研究條件下對(duì)上述方案的療效、安全性和耐受性進(jìn)行及時(shí)評(píng)估。而且時(shí)間尚短，此方案并未開(kāi)始廣泛應(yīng)用。

總之，世界衛(wèi)生組織[2]2020年發(fā)布的《耐藥結(jié)核病整合指南》推薦使用含貝達(dá)喹啉的3種方案治療MDR-TB：(1)治療MDR/RR-TB含貝達(dá)喹啉全口服短程方案；(2)治療MDR/RR-TB的個(gè)體化、長(zhǎng)程方案；(3)治療準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB；由符合MDR/RR-TB定義、同時(shí)對(duì)任意氟喹諾酮類藥物耐藥的結(jié)核分枝桿菌菌株引起的結(jié)核病)的BPaL方案(由貝達(dá)喹啉、普瑞馬尼和利奈唑胺組成的3種藥品聯(lián)合治療方案)。個(gè)體化長(zhǎng)程方案適用性最廣，而對(duì)于確診的、符合特定條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結(jié)核藥品治療不超過(guò)1個(gè)月；可以排除對(duì)氟喹諾酮類藥品耐藥的患者；沒(méi)有播散性結(jié)核??；沒(méi)有嚴(yán)重肺外結(jié)核病)，建議治療方案為9～12個(gè)月含貝達(dá)喹啉全口服方案(條件性推薦，證據(jù)質(zhì)量極低)[17-18]，即對(duì)于符合特定條件的MDR/RR-TB，推薦采用含貝達(dá)喹啉的全口服方案替代原來(lái)的含注射劑標(biāo)準(zhǔn)短程方案[19]。短程治療方案是MDR/RR-TB未來(lái)的治療趨勢(shì)，目前正在進(jìn)行的MDR/RR-TB臨床試驗(yàn)大多為含貝達(dá)喹啉的6～9個(gè)月全口服方案[19]。

四、含貝達(dá)喹啉治療方案的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

(一)國(guó)際上含貝達(dá)喹啉方案的臨床試驗(yàn)

1. STREAM：STREAM研究第一階段是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、多中心、非劣效性試驗(yàn)，在埃塞俄比亞、南非、越南和蒙古開(kāi)展，比較了標(biāo)準(zhǔn)的9～11個(gè)月的MDR-TB短程治療方案和18～24個(gè)月的長(zhǎng)程方案(世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)使用的MDR-TB治療方案)。最終的試驗(yàn)結(jié)果表明，短程治療方案在有效性及安全性方面并不劣于長(zhǎng)程治療方案[20]。但是，該方案的局限性在于，需排除氟喹諾酮類藥品和吡嗪酰胺的耐藥性。

STREAM研究的第二階段(STREAM Ⅱ)自2016年開(kāi)始招募受試者，試驗(yàn)組將貝達(dá)喹啉替換短程方案內(nèi)的二線注射劑，對(duì)照組為含二線注射劑的短程治療方案，比較兩個(gè)方案的有效性、安全性和成本。到2020年1月停止招募，共納入588例MDR-TB患者[21]。研究的初步結(jié)論將會(huì)在2021年7月發(fā)布。

2. NiX-TB：結(jié)核病聯(lián)盟(TB Alliance)針對(duì)廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)患者或患者不能耐受治療或MDR-TB治療無(wú)效的患者，進(jìn)行了Nix-TB研究。該研究在南非納入109例患者。使用BPaL方案治療6～9個(gè)月，發(fā)現(xiàn)治療成功率高達(dá)90%，世界衛(wèi)生組織將NiX-TB研究數(shù)據(jù)集與來(lái)自38個(gè)國(guó)家55個(gè)研究或中心的IPD進(jìn)行匹配對(duì)照，最終以白俄羅斯、印度、法國(guó)等國(guó)家456例含貝達(dá)喹啉和利奈唑胺作為長(zhǎng)程治療方案的患者數(shù)據(jù)確立為對(duì)照組(按氟喹諾酮類藥品耐藥狀態(tài)和HIV狀態(tài)進(jìn)行匹配)，對(duì)比Nix-TB和IPD數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，BPaL方案組治療成功率提高，但是治療成功率并未達(dá)到明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)指南制定小組對(duì)BPaL方案安全性存在一定顧慮，尤其是其存在生殖毒性，且研究設(shè)計(jì)存在局限性，以及證據(jù)的總體質(zhì)量較低?；谝陨显颍改贤扑]BPaL方案可在實(shí)施性研究的條件下使用，即對(duì)于無(wú)法根據(jù)世界衛(wèi)生組織現(xiàn)有推薦藥品組成有效治療方案的個(gè)別患者，根據(jù)當(dāng)?shù)貍惱順?biāo)準(zhǔn)委員會(huì)審核通過(guò)后，BPaL方案可能被視為最后的治療手段[22]。無(wú)論如何，BPaL方案具有用藥少、療程短、全口服和方便患者管理等特點(diǎn)，是MDR/XDR-TB治療的重大突破。

3. NeXT：NeXT研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了貝達(dá)喹啉、乙硫異煙胺或大劑量異煙肼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺組成的6～9個(gè)月無(wú)注射劑方案治療MDR-TB患者的療效，并與21～24個(gè)月吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、特立齊酮、莫西沙星、卡那霉素方案進(jìn)行比較[23]。此試驗(yàn)正在南非開(kāi)展，計(jì)劃于2021年6月完成。

4. TB-PRACTECAL：TB-PRACTECAL研究為無(wú)國(guó)界醫(yī)生在全球多中心開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以世界衛(wèi)生組織推薦的MDR/XDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案為對(duì)照，用以評(píng)價(jià)含貝達(dá)喹啉和普瑞馬尼的三組6個(gè)月短程化療方案治療耐多藥肺結(jié)核(含XDR-TB)的安全性和有效性，該研究計(jì)劃納入患者630例。主要結(jié)局包括8周的痰菌陰轉(zhuǎn)率，以及不良結(jié)局的發(fā)展(治療失敗或復(fù)發(fā)、死亡、中止或在72周的隨訪期內(nèi)失訪)[24]。該試驗(yàn)正在白俄羅斯、南非和烏茲別克斯坦進(jìn)行。計(jì)劃于2021年4月完成。

5. endTB：endTB研究是無(wú)國(guó)界醫(yī)生正在全球多中心開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照的非劣效性研究。該研究主要針對(duì)氟喹諾酮類藥品敏感、利福平耐藥或MDR-TB患者，計(jì)劃納入患者750例，比較五組9個(gè)月的全口服短程治療方案是否非劣于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。這五組試驗(yàn)方案共同點(diǎn)為均包含氟喹諾酮類藥品和吡嗪酰胺、至少由3種可被認(rèn)為有效的藥品組成(既往未使用過(guò)或入組篩查時(shí)未發(fā)現(xiàn)耐藥)、各方案至少包括貝達(dá)喹啉或德拉馬尼任意一種，預(yù)計(jì)2021年6月完成[25]。endTB研究有部分階段性成果已經(jīng)發(fā)表，帶來(lái)了有益經(jīng)驗(yàn)，如某些地區(qū)即使沒(méi)有注冊(cè)，也有可能進(jìn)口抗結(jié)核藥物；強(qiáng)調(diào)良好的臨床監(jiān)測(cè)比藥物警戒性報(bào)告更為重要；臨床醫(yī)生應(yīng)該推廣使用新藥和老藥新用；收集數(shù)據(jù)以產(chǎn)生科學(xué)證據(jù)需要財(cái)政和人力資源保障；試點(diǎn)項(xiàng)目可以推動(dòng)國(guó)家擴(kuò)大研究規(guī)模等[26]。無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織的另一項(xiàng)研究——endTB-Q，是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了2種短程全口服方案治療對(duì)氟喹諾酮類藥品耐藥MDR-TB患者的有效性和安全性，試驗(yàn)組為貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、德拉馬尼、氯法齊明組成的療程為24～39周的治療方案，對(duì)照組為世界衛(wèi)生組織最新指南推薦的短程方案[27]。該方案預(yù)計(jì)2020年12月完成。

6. SimpliciTB：SimpliciTB 研究是TB Alliance組織的一項(xiàng)以藥物敏感性結(jié)核病(drug sensitive tuberculosis，DS-TB)患者或MDR-TB患者為目標(biāo)人群的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，治療方案為貝達(dá)喹啉、普瑞瑪尼、莫西沙星、吡嗪酰胺，對(duì)DS-TB的療程為4個(gè)月(對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)的2H-R-Z-E/4H-R方案)，對(duì)MDR-TB療程為6個(gè)月(無(wú)對(duì)照組)。該研究主要終點(diǎn)為2個(gè)月培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，次要終點(diǎn)為治療完成后6個(gè)月的治愈率，預(yù)計(jì)2022年9月完成[28]。TB Alliance在前期的一項(xiàng)Ⅱb期研究表明，MDR-TB 患者2個(gè)月培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率幾乎達(dá)到了100%[29]。

7. BEAT TB：BEAT TB研究是一項(xiàng)正在南非開(kāi)展的Ⅲ期試驗(yàn)研究項(xiàng)目，它的目標(biāo)是減少耐藥結(jié)核病患者的不良反應(yīng)，縮短療程，評(píng)估6個(gè)月MDR-TB口服方案(由貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和氯法齊明組成)與南非國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)治療方案(即9個(gè)月治療方案，由貝達(dá)喹啉、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利奈唑胺、氯法齊明、左氧氟沙星組成)相比的安全性和有效性[30]。預(yù)計(jì)2023年3月完成。

國(guó)際上采用貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的臨床試驗(yàn)大部分處于研究階段，僅少部分研究發(fā)表了階段性成果。具體見(jiàn)表1。

表1 國(guó)際耐多藥結(jié)核病臨床試驗(yàn)[21-25, 27-28, 30]

續(xù)表1

(二)國(guó)內(nèi)含貝達(dá)喹啉方案臨床試驗(yàn)研究

1. 中國(guó)MDR-TB全口服短程方案臨床試驗(yàn)：該研究由國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院牽頭，是一項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放、非隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，采用“利奈唑胺、莫西沙星、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、吡嗪酰胺”或“貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星、環(huán)絲氨酸”9個(gè)月方案。在通過(guò)MIC法或全基因組測(cè)序檢測(cè)到對(duì)氟喹諾酮類藥品耐藥或吡嗪酰胺耐藥的情況下，丙硫異煙胺、吡嗪酰胺和大劑量異煙肼將作為替代藥物，且療程延長(zhǎng)至12個(gè)月[31]。預(yù)計(jì)2024年5月完成。

2. 全口服短程方案治療氟喹諾酮類藥品敏感MDR-TB的多中心隨機(jī)撤藥試驗(yàn)：該研究為隨機(jī)、多中心、平行對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，由國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院共同牽頭，根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南選藥原則制定方案為：貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、莫西沙星、環(huán)絲氨酸，針對(duì)其中治療效果良好的患者，開(kāi)展撤藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探索最佳的、縮短的療程，旨在驗(yàn)證6個(gè)月超短程方案的有效性和安全性非劣于9個(gè)月短程方案[32]。預(yù)計(jì)2024年12月完成。

3. 樹(shù)突狀細(xì)胞聯(lián)合含貝達(dá)喹啉的抗結(jié)核新方案干預(yù)治療難治性MDR-TB患者的Ⅰ期臨床研究：該研究于2020年8月5日在上海市公共衛(wèi)生臨床中心開(kāi)展，旨在評(píng)估短程抗MDR-TB治療方案對(duì)長(zhǎng)程化療失敗的MDR-TB患者的臨床療效，以及自體樹(shù)突狀細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化成熟回輸輔助治療MDR-TB的臨床有效性，評(píng)估不同組別MDR-TB患者治療前、治療后的T細(xì)胞功能變化及基因表觀修飾的變化[33]。預(yù)計(jì)2023年12月底完成。

4. 貝達(dá)喹啉在耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核兒童中的安全性及初步有效性試驗(yàn)研究方案：該研究為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，于2020年6月10日在上海市公共衛(wèi)生臨床中心開(kāi)展，旨在研究貝達(dá)喹啉在中國(guó)耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核兒童(≥6歲，<18歲)中的安全性及初步有效性，為后續(xù)貝達(dá)喹啉治療耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核兒童的用藥劑量提供依據(jù)[34]。預(yù)計(jì)2021年12月10日完成。

5. 含貝達(dá)喹啉治療MDR-TB短程新方案的多中心隨機(jī)對(duì)照研究：該研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院主辦，于2019年9月1日開(kāi)始在全國(guó)多個(gè)中心開(kāi)展，為隨機(jī)平行對(duì)照、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組中一組為含貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的9～11個(gè)月方案(4～6Mfx-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/5Mfx-Cfz-Cs；Cs：環(huán)絲氨酸；Lzd：利奈唑胺)，一組為利奈唑胺替代注射劑的16～18個(gè)月短程治療方案(4～6Mfx-Lzd-Cfz-INH-PZA-EMB-Pto/12 Lfx-Cfz-PZA-EMB；INH：異煙肼；Pto：丙硫異煙胺)；對(duì)照組干預(yù)措施為6Mfx-Am-Cfz-INH-PZA-EMB-Pto/12Mfx-Cfz-PZA-EMB(Am：阿米卡星)，擬組織開(kāi)展含貝達(dá)喹啉的MDR-TB短程治療方案和利奈唑胺替代注射劑的臨床研究，探索適用于中國(guó)人群的短程MDR-TB治療新方案的安全性和有效性，為制定中國(guó)MDR-TB短程治療方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[35]。預(yù)計(jì)2023年12月底完成。

五、總結(jié)與展望

近年來(lái)，多種含貝達(dá)喹啉的化療方案治療MDR-TB或XDR-TB均取得了較高的治療成功率，具有良好的安全性，貝達(dá)喹啉在臨床上的應(yīng)用也越來(lái)越多。在我國(guó)，也有一定的使用經(jīng)驗(yàn)，但貝達(dá)喹啉和其他藥品的最佳搭配、與新藥的聯(lián)合應(yīng)用、在短程方案中的應(yīng)用、耐藥的監(jiān)測(cè)和預(yù)防、在特殊人群及肺外結(jié)核中的應(yīng)用、超過(guò)6個(gè)月用藥的有效性及安全性等，仍需進(jìn)一步研究與探討。應(yīng)基于我國(guó)國(guó)情的耐藥基線、耐藥結(jié)核病快速檢測(cè)技術(shù)和藥品供應(yīng)狀況，探索適宜我國(guó)藥物可及性及可承擔(dān)水平的、精準(zhǔn)化個(gè)體化的短程化療方案，探索適用于不同場(chǎng)景的最佳化療方案及綜合治療模式。