姚黎明 董昭良 王連波 賈晨光 李卓 劉豐勝

脊柱感染性疾病是由特定病原微生物感染所致脊柱疾病的統(tǒng)稱，按照感染病原菌可分為特異性感染(如結(jié)核分枝桿菌、布魯桿菌、梅毒螺旋體、真菌等)和非特異性感染(如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、腐生葡萄球菌、鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌等)[1]。近年來，原發(fā)性非特異性脊柱感染的發(fā)病率逐年上升[2]，其在病變初期的首發(fā)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)均無明顯特異性，極易被誤診為脊柱特異性感染，尤其是脊柱結(jié)核[3-5]，極易造成疾病遷延不愈甚至術(shù)后不愈。脊柱結(jié)核的臨床特點(diǎn)、診斷與治療等已被學(xué)界較多關(guān)注，且已達(dá)成診療共識并趨于規(guī)范，而對非特異性脊柱感染的相關(guān)臨床研究則相對較少，也缺乏共識，亟需規(guī)范化，造成結(jié)核病領(lǐng)域醫(yī)師的困擾。鑒于此，筆者分析非特異性脊柱感染和脊柱結(jié)核相關(guān)臨床特征鑒別要點(diǎn)，并歸納非特異性脊柱感染的治療對策，為降低二病誤診率及提高非特異性脊柱感染的療效提供參考。

對象和方法

一、研究對象

1.研究對象：回顧性分析2014年1月至2015年12月河北省胸科醫(yī)院骨科收治的197例脊柱感染性疾病患者。所有患者均完成定期隨訪(術(shù)后1、3、6、9、12個月，其后每6個月隨訪1次)，隨訪時間為30～52個月，平均隨訪(36.4±5.6)個月。按照感染病原菌種類分為原發(fā)非特異性感染組[非特異性感染組，21例(10.7%)]和結(jié)核組[176例(89.3%)]。其中，非特異性感染組有2例于術(shù)前病原菌血培養(yǎng)陽性確診，15例術(shù)后病灶普通菌培養(yǎng)陽性確診，4例為臨床診斷。結(jié)核組患者術(shù)前均符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，術(shù)中病灶組織行石蠟包埋HE染色或抗酸染色鏡檢及實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)，均支持結(jié)核病診斷，其中，85例(48.3%)術(shù)后結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性。

2.入組標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)檢查、微生物培養(yǎng)(血培養(yǎng)或開放手術(shù)標(biāo)本)、病灶組織石蠟包埋HE染色或抗酸染色鏡檢及實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)，以及和其他感染相關(guān)證據(jù)[主要為血紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)升高(>20 mm/1 h)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)升高(>10 mg/L)]，符合非特異性或結(jié)核性脊柱感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，并具備手術(shù)指征[8-9]行手術(shù)治療者。排除診斷為脊柱非特異性感染行保守治療者，或已確診為除結(jié)核分枝桿菌感染以外的脊柱特異性感染者，以及未能完成隨訪或臨床資料不全者。

二、研究方法

收集并比較兩組患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像學(xué)表現(xiàn)，總結(jié)非特異性感染組患者的病原學(xué)檢測及治療轉(zhuǎn)歸情況。其中，臨床資料包括年齡、性別、起病時間(從發(fā)病到就診時間)、臨床癥狀(頸或背部疼痛、發(fā)熱及體溫或寒顫、肢體疼痛或麻木、神經(jīng)功能障礙)、病變部位(頸椎C1～C7、胸椎T1～T12/腰骶椎L1～S)、病變受累節(jié)段[1～2個椎體或多椎體(≥3個椎體或跳躍性分布)]。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括入院時白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、降鈣素原，以及ESR在入院時、術(shù)后2周的變化情況及隨訪期間恢復(fù)至正常的時間。影像學(xué)表現(xiàn)包括胸部X線攝影(椎間隙改變、骨橋形成、后凸畸形)和CT表現(xiàn)(死骨形成、椎旁膿腫及硬膜外膿腫)。

非特異性感染組患者的藥品使用及手術(shù)治療方案情況包括抗生素使用情況、手術(shù)方式及入路、植骨方式；病原菌檢測結(jié)果為術(shù)中常規(guī)將病灶膿液送檢病原菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果；預(yù)后情況包括術(shù)后及隨訪情況(包括一般狀況、體溫、血常規(guī)、ESR、CRP、肝腎功能、臨床癥狀改善情況，以及影像學(xué)檢查等)。而脊柱結(jié)核感染患者的藥物治療方案制定是以綜合分析患者各自病情為基礎(chǔ)，將其劃分為初治、復(fù)治、復(fù)發(fā)及耐藥不同類型，遵循高效、敏感、低毒、價廉的原則來制定個體化藥物方案。術(shù)前常規(guī)應(yīng)用抗結(jié)核治療2～4周；術(shù)中均取病灶壞死組織和膿液行普通菌、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。初治患者采用WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，常用藥品有異煙肼(H)300 mg/d、利福平(R)450 mg/d、吡嗪酰胺(Z)750 mg/d、乙胺丁醇(E)750 mg/d、鏈霉素(S)750 mg/d；療程為強(qiáng)化期3～6個月，鞏固期6～9個月，總療程可達(dá)12～18個月。如治療后結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示為耐藥結(jié)核病，則參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果及既往抗結(jié)核藥品治療史調(diào)整化療方案，并注意及時監(jiān)測并評估治療效果，同時療程延長至24個月，強(qiáng)化期至少為6個月。

非特異性脊柱感染組的治愈標(biāo)準(zhǔn)包括ESR和CRP持續(xù)正常時間>6個月；無發(fā)熱癥狀，且病椎疼痛消失時間>6個月；CT掃描或X線攝影顯示椎間植骨融合時間>6個月；治療結(jié)束1年后病灶無復(fù)發(fā)；脊柱結(jié)核組的臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床特點(diǎn)

非特異性感染組和結(jié)核組年齡范圍分別為14～73歲和14～82歲。兩組患者年齡、起病時間、發(fā)病期間的體溫峰值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；性別分布、臨床癥狀發(fā)生情況、病變部位及病變受累節(jié)段分布等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 臨床資料在脊柱非特異性感染患者和脊柱結(jié)核患者分布情況的比較

表2 各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在脊柱非特異性感染患者和脊柱結(jié)核患者分布情況的比較

表3 不同影像表現(xiàn)在脊柱非特異性感染患者和脊柱結(jié)核患者分布情況的比較

二、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

非特異性感染組入院時的WBC計(jì)數(shù)、CRP及ESR均高于結(jié)核組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原、術(shù)后2周的ESR及隨訪期間ESR轉(zhuǎn)復(fù)時間均與結(jié)核組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

三、影像學(xué)表現(xiàn)

非特異性感染組行胸部X線攝影檢查，17例(81.0%)顯示椎間隙狹窄較多，僅1例(4.8%)發(fā)生后凸畸形，且出現(xiàn)在胸腰段，與結(jié)核組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非特異性感染組行CT掃描，8例(38.1%)顯示破壞區(qū)內(nèi)沙礫樣死骨，腰椎體骨質(zhì)破壞；8例(38.1%)顯示骨質(zhì)密度增高硬化且增生形成“鳥嘴樣”骨橋；4例(19.0%)有腰大肌膿腫和膿腫形成表現(xiàn)，均區(qū)別于結(jié)核組死骨及膿腫多見但骨橋少見的情況，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組膿腫侵及椎管的發(fā)生率未見差異，見表3。其中，5例有早期CT檢查資料的非特異性感染者均在3個月內(nèi)出現(xiàn)終板破壞明顯加重，時間最短者為3周。

四、病原學(xué)檢測及治療情況

(一)藥物治療

1.非特異性脊柱感染：術(shù)前19例患者經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢孟多酯鈉(2.0 g/次，3次/d)抗感染治療2周；2例術(shù)前普通菌血培養(yǎng)分別為肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果使用美羅培南(1.0 g/次，3次/d)抗感染治療3周。均監(jiān)測體溫及復(fù)查ESR符合手術(shù)指征后行手術(shù)治療。

術(shù)后15例患者依據(jù)術(shù)中病灶膿液普通菌培養(yǎng)陽性及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用藥品，其中，7例選用萬古霉素(包括5例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、1例 β-內(nèi)酰胺酶陽性腐生葡萄球菌感染、1例里拉微球菌感染；0.4 g/次，3次/d)、7例選用哌拉西林他唑巴坦(包括2例大腸埃希菌感染、1例產(chǎn)吲哚金黃桿菌感染、1例嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染、1例肺炎克雷伯菌感染、1例金黃色葡萄球菌感染、1例無乳鏈球菌感染)、1例大腸埃希菌感染者選用美羅培南。其他患者[類型未明4例(19.0%)]繼續(xù)術(shù)前方案抗感染治療21～34 d后改為口服頭孢呋辛(0.25 g/次，2次/d)治療1.5～2個月。均無聯(lián)合應(yīng)用抗生素情況。

2.脊柱結(jié)核感染：85例結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，其中有9例耐藥，耐藥類型為單耐藥3例，耐多藥6例，廣泛耐多藥2例。176例采用WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療12～18個月。有9例經(jīng)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示為耐藥結(jié)核病，調(diào)整化療方案，并延長療程至24個月。

(二)手術(shù)治療

1.非特異性脊柱感染組：18例(85.7%)采用單純前路術(shù)式，其中1例頸椎感染者經(jīng)前路病灶清除植骨融合內(nèi)固定，14例胸或腰椎感染者經(jīng)胸或腹膜外入路行病灶清除植骨內(nèi)固定；1例(4.8%)腰骶段感染者采用單純后路術(shù)式，另外2例(9.5%)椎旁、骶前有膿腫且病變破壞范圍較廣的腰骶段感染者采用前后路聯(lián)合術(shù)式。術(shù)中出血量為(419.1±173.6) ml。13例(61.9%)應(yīng)用鈦籠植骨，15例(71.4%)術(shù)中病灶放置閉式?jīng)_洗引流治療。

2.結(jié)核組：144例(81.8%)采用單純前路術(shù)式，6例(3.4%)腰骶段結(jié)核患者采用單純后路術(shù)式，26例(14.8%)患者采用前后路聯(lián)合術(shù)式。術(shù)中出血量為(483.3±125.2) ml。122例(69.3%)應(yīng)用鈦籠植骨，10例(5.7%)術(shù)中病灶放置閉式?jīng)_洗引流治療。

五、患者預(yù)后情況

1.非特異性脊柱感染組：所有患者ESR在術(shù)后3.0(2.0，4.0)個月恢復(fù)至正常水平，并于術(shù)后(8.3±1.5)個月評估為病灶治愈，且在隨訪期間均未見疼痛及發(fā)熱癥狀。17例患者局部疼痛均較術(shù)前明顯緩解，其中，2例神經(jīng)功能受損者功能改善，1例后凸畸形者得到矯正；4例(19.0%)患者出現(xiàn)術(shù)后不愈。

其中，大腸埃希菌和無乳鏈球菌各1例胸椎感染者分別于術(shù)后第6、7天出現(xiàn)胸背部反復(fù)疼痛并寒顫、發(fā)熱，均依據(jù)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整頭孢孟多酯鈉為哌拉西林他唑巴坦抗感染治療21 d；并在第7天拔除胸腔閉式引流管后發(fā)現(xiàn)并發(fā)胸腔積液，遂行胸腔穿刺抽液送病原菌培養(yǎng)，結(jié)果與術(shù)中病灶檢測結(jié)果一致。2例患者分別于術(shù)后第10、12天行病灶清除+置管沖洗引流術(shù)治療，術(shù)中見胸膜腔灰白色膿液、病灶局部有炎性肉芽組織覆蓋；術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用抗生素及病灶連續(xù)沖洗治療[采用生理鹽水持續(xù)沖洗(滴速為10～20滴/min)及阿米卡星+生理鹽水沖洗(每500 m1生理鹽水加入0.4 g阿米卡星，2次/d)]21 d后癥狀好轉(zhuǎn)。1例腰椎β內(nèi)酰胺酶陽性腐生葡萄球菌感染者于術(shù)后第9天出現(xiàn)腰背部反復(fù)疼痛，并有膿性引流液引出，普通菌培養(yǎng)陰性，調(diào)整頭孢孟多酯鈉為萬古霉素后于術(shù)后第12天行病灶清除+置管沖洗引流術(shù)治療，經(jīng)連續(xù)沖洗24 d后再次送檢引流液病原菌培養(yǎng)，結(jié)果為光滑念珠菌，拔除引流管后給予口服氟康唑治療4周后好轉(zhuǎn)出院。1例頸椎大腸埃希菌感染者于術(shù)后第5天出現(xiàn)頸部刀口紅腫、憋脹不適、呼吸困難，拆除縫線后有100 ml膿液滲出，送檢普通菌培養(yǎng)結(jié)果一致，調(diào)整抗生素為美羅培南并行病灶清除+置管沖洗引流術(shù)，經(jīng)連續(xù)沖洗21 d后拔除引流管，癥狀好轉(zhuǎn)出院。

2.結(jié)核組：所有患者ESR在術(shù)后2.0(2.0,2.5)個月恢復(fù)至正常水平，12例(6.8%)患者出現(xiàn)術(shù)后不愈，其中有7例為耐藥結(jié)核分枝桿菌感染，經(jīng)應(yīng)用耐藥抗結(jié)核方案及再次病灶清除術(shù)治療4周后，結(jié)核中毒癥狀有不同程度改善。其中1例患者分別于術(shù)后6周及20周兩次出現(xiàn)腹壁切口下包塊、竇道，先后給予病灶清除及竇道搔刮術(shù)，經(jīng)持續(xù)換藥后愈合；5例患者術(shù)后3周再次出現(xiàn)腰大肌積液，經(jīng)間斷穿刺抽液注藥后消失；其余患者結(jié)核病灶順利治愈，隨訪期間無復(fù)發(fā)。

討 論

在脊柱感染性疾病的臨床表現(xiàn)中，脊柱結(jié)核常以中青年發(fā)病為主，常慢性起病、隱匿發(fā)作，并多伴午后低熱；而非特異性脊柱感染的典型表現(xiàn)為患病年齡較高、病程時間較短，且有中高度發(fā)熱伴寒顫。本次研究中非特異性感染患者臨床特征與此一致。WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、ESR、CRP及降鈣素原指標(biāo)常作為感染性疾病診斷和療效判斷的重要指標(biāo)[1]，但在脊柱感染性疾病中，上述指標(biāo)缺乏區(qū)分感染類別的特異性，僅可作為評價治療效果的檢測指標(biāo)，用于判斷病情是否進(jìn)展或是否處于活動期。故在臨床診斷中，對于起病急、ESR和CRP均異常大幅升高，并出現(xiàn)中高度發(fā)熱伴寒顫的老年患者，需高度警惕脊柱非特異性感染。

X線攝影及CT檢查對早期脊柱感染性疾病均缺乏特異性，而MRI檢查脊柱感染的敏感度及特異度較高，可作為早期診斷的重要手段[10]，但其在脊柱非特異性感染與脊柱結(jié)核的鑒別診斷方面并無重要意義，故本研究未對其表現(xiàn)進(jìn)行分析。脊柱結(jié)核X線攝影表現(xiàn)特點(diǎn)為椎體及椎間盤破壞嚴(yán)重，椎間隙明顯變窄或消失，并伴有脊柱后凸畸形，且以上病變進(jìn)展緩慢；CT掃描影像特征為多發(fā)的伴硬化邊的圓形或類圓形軟組織密度影骨破壞和破壞區(qū)內(nèi)沙礫樣死骨，局部病灶少見骨質(zhì)增生硬化，多伴有椎旁寒性膿腫或流注膿腫，具有一定的診斷價值[11-13]。而脊柱非特異性感染也表現(xiàn)為椎間隙狹窄，但不及結(jié)核分枝桿菌感染嚴(yán)重，初期不易區(qū)分；CT掃描也顯示椎體骨質(zhì)破壞，但椎旁及腰大肌軟組織存在腫脹現(xiàn)象，可認(rèn)為快速進(jìn)展的骨質(zhì)破壞伴周圍增生硬化是其特征性CT表現(xiàn)[14-15]。因此，應(yīng)重視非特異性感染者影像學(xué)表現(xiàn)的變化，多數(shù)患者會在3個月內(nèi)出現(xiàn)患椎鄰近終板邊緣侵蝕破壞，并在溶骨的同時伴有周圍骨質(zhì)的增生和硬化，呈“鸚鵡嘴狀”甚至形成骨橋，與本研究中有早期CT檢查資料的5例非特異性感染者快速進(jìn)展的終板破壞結(jié)果一致。

脊柱感染性疾病診斷金標(biāo)準(zhǔn)為脊柱病灶病原菌培養(yǎng)陽性。本研究中，脊柱非特異性感染患者中有2例術(shù)前血培養(yǎng)陽性，15例術(shù)中病灶普通菌培養(yǎng)陽性，均為明確診斷及制定有效的抗生素方案提供了可靠依據(jù)。故建議對疑似脊柱非特異性感染者應(yīng)盡量于抗生素治療前留取血培養(yǎng)標(biāo)本，以避免治療后病原菌培養(yǎng)陽性率降低。對于脊柱結(jié)核而言，近年來耐藥結(jié)核分枝桿菌呈逐漸增多趨勢，對脊柱結(jié)核療效有明顯影響，是控制結(jié)核病傳播的重要課題，應(yīng)對耐藥菌株感染進(jìn)一步規(guī)范診治意識：(1)注意術(shù)中提取病灶膿液或干酪組織行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，應(yīng)用分子生物學(xué)診斷技術(shù)等進(jìn)行快速檢測耐藥情況并盡早指導(dǎo)用藥；(2)術(shù)后追蹤試驗(yàn)結(jié)果，并對利福平耐藥和耐多藥結(jié)核病患者遵循2016年WHO耐藥結(jié)核病治療指南推薦的分組順序甄選藥品，以便及時調(diào)整化療方案；(3)推薦長療程治療方案來鞏固遠(yuǎn)期療效(療程18～24個月)，降低術(shù)后不愈及復(fù)發(fā)的發(fā)生率。

另外，組織病理學(xué)檢查是鑒別脊柱非特異性感染與脊柱結(jié)核的重要手段[16]，二者病理鑒別要點(diǎn)為：(1)結(jié)核病灶為典型干酪樣膿腫，非特異性感染病灶的膿液常呈灰白色稀薄樣；(2)結(jié)核結(jié)節(jié)為脊柱結(jié)核具有診斷意義的典型病理特征，且干酪樣壞死常位于典型的結(jié)核結(jié)節(jié)中央，朗格漢斯細(xì)胞及類上皮細(xì)胞在周圍呈放射狀排列，外圍常見成纖維細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分布；而脊柱非特異性感染的腰大肌有明顯纖維化，在顯微鏡下主要表現(xiàn)為漿液性或漿液纖維素性炎，主要以中性粒細(xì)胞浸潤為特征。

脊柱感染性疾病的手術(shù)治療目的是清除感染病灶、恢復(fù)神經(jīng)功能、重建脊柱穩(wěn)定和緩解疼痛。手術(shù)指征為脊柱破壞嚴(yán)重、伴有脊髓神經(jīng)功能障礙、明顯脊柱畸形、脊柱不穩(wěn)，以及對保守治療無效(保守治療1個月后臨床癥狀、ESR或CRP檢測及影像學(xué)檢查末改善或加重)。有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)治療脊柱感染性疾病后行病灶持續(xù)沖洗可有效降低術(shù)后發(fā)熱、積液、積膿，以及病灶早期不愈的發(fā)生率[17-18]。本研究有15例非特異性感染者手術(shù)后聯(lián)合閉式?jīng)_洗引流治療，尤其是術(shù)后不愈的4例患者，均取得了良好的臨床療效。因此，認(rèn)為該方法可避免術(shù)后血腫形成、抑制致病菌繁殖和炎癥擴(kuò)散，并通過稀釋病灶以降低菌群密度、減少病灶內(nèi)的炎癥因子及滲出物，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)和降低致病能力；同時，沖洗液內(nèi)的抗菌藥物可直達(dá)病灶，起到殺滅致病菌的作用。對于細(xì)菌培養(yǎng)陽性者，可選用敏感的抗生素沖洗，一般按靜脈用量的半量配制，2次/d，間隔時間段均采用生理鹽水持續(xù)沖洗；細(xì)菌培養(yǎng)陰性者可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用阿米卡星聯(lián)合生理鹽水沖洗；期間注意液體出入量平衡情況，沖洗時間以7～21 d為宜，當(dāng)患者體溫正常、病灶部位無明顯叩擊痛，引流液清亮、不渾濁、無膿性分泌物及絮狀沉淀，且引流液細(xì)菌培養(yǎng)陰性，切口愈合良好，局部皮膚無紅腫熱痛時可停止沖洗。本研究中1例在沖洗24 d后行沖洗液病原菌培養(yǎng)為光滑念珠菌，分析原因可能為留置管路時間過長造成的逆行混合感染。

綜上，臨床診斷脊柱非特異性感染需綜合患者的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)等，必要時行病理檢查以明確感染類型及病原菌種類，以及時診斷并指導(dǎo)制定個體化藥物及手術(shù)治療方案，降低誤診率和漏診率，提高臨床療效。本研究局限于納入可隨訪的非特異性脊柱感染患者例數(shù)較少，可能會影響統(tǒng)計(jì)結(jié)論的準(zhǔn)確性。