中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會 中國防癆協(xié)會學校與兒童結(jié)核病防治專業(yè)分會

概 述

一、前言

卡介苗(bacillus Calmette-Guérin, BCG)是一種預防結(jié)核病的減毒活疫苗，自1921年應用于人體，是至今全球接種最廣泛、最安全的疫苗之一[1]。已證實接種BCG對兒童粟粒性結(jié)核病及結(jié)核性腦膜炎預防效果顯著，重癥結(jié)核發(fā)病率最高可減少92%[2]，保護期限通常為10～15年。BCG對成人肺結(jié)核的保護效力在不同研究報告中具有較大差別，主要受人群免疫前是否經(jīng)過嚴格結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test, TST)篩選和研究質(zhì)量等因素的影響，通常在新生兒中可獲得更高的疫苗效力。此外，BCG對麻風分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)感染均具有一定的預防保護作用。同時，BCG在其他疾病的治療中也發(fā)揮重要作用，如膀胱癌。1976年，美國首次報道BCG在預防非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)術(shù)后復發(fā)中具有顯著療效。對于單獨使用BCG膀胱灌注療效不顯著的患者也有采用BCG聯(lián)合其他化療藥物的療法。

由于生產(chǎn)工藝、疫苗毒力強弱、疫苗使用方法及個體差異等因素，BCG接種及灌注后的不良反應也時有發(fā)生，包括局部膿腫、卡介苗反應性淋巴結(jié)炎(BCG reactive lymph node phlogistic，BCG-itis)和全身播散性卡介菌病等。目前，BCG不良反應的臨床處理尚未統(tǒng)一和規(guī)范，為此，中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會聯(lián)合中國防癆協(xié)會學校與兒童結(jié)核病防治專業(yè)分會于2019年6月成立指南制定工作組，確定在全面檢索文獻的基礎上，獲取相關(guān)研究結(jié)果，并經(jīng)過嚴格的文獻評價以制定循證醫(yī)學指南。

二、編寫方法

本指南供兒科、感染科、結(jié)核科、泌尿外科、腫瘤科及移植科醫(yī)生，公共衛(wèi)生領域工作人員和相關(guān)護理人員使用；主要適用人群包括BCG初種、復種，以及膀胱癌BCG灌注患者。

指南制定組通過專家討論、問卷調(diào)查、個人訪談等多種形式，收集臨床醫(yī)生關(guān)注的臨床問題，構(gòu)建問題遵循臨床研究設計時使用的“PI(E)CO”原則，P代表研究對象(participants)；I/E代表干預(intervention)或暴露(exposures)；C代表比較(control)；O代表結(jié)局指標(outcome)。經(jīng)多輪專家討論，最終確定了5個臨床問題，包括：BCG的使用方法及適用范圍、BCG常見不良反應表現(xiàn)、BCG不良反應的診斷、BCG不良反應的處理和播散性卡介菌病的篩查及預防。

本指南的制定根據(jù)構(gòu)建的臨床問題，系統(tǒng)檢索PubMed生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫，共獲取相關(guān)文獻112篇，篩選出具有臨床指導意義的文獻47篇。檢索時限均截止到2020年5月31日。

針對納入研究的不同類型，采用不同的質(zhì)量評價工具對其進行評價。采用AMSTAR評價系統(tǒng)評價Meta分析的質(zhì)量；采用Cochrane風險偏倚評估工具評價隨機對照試驗的質(zhì)量；采用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)文獻質(zhì)量評價量表評價觀察性研究質(zhì)量。由2名專家同時開展背對背的評價，若出現(xiàn)分歧，通過討論或者咨詢第三人解決?；谧C據(jù)體的結(jié)果，采用推薦分級的評價、制定與評估(grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)方法對證據(jù)和推薦意見進行分級。根據(jù) GRADE評價方法，證據(jù)質(zhì)量可分為高、中、低、極低等4個等級。隨機對照研究的初始證據(jù)等級為高，觀察性研究為低，分級過程中從5個降級因素(局限性、不精確性、不一致性、間接性、發(fā)表偏倚)和3個升級因素(效應量大、劑量反應關(guān)系、負偏倚)對證據(jù)體進行動態(tài)評價。同時，基于檢索納入的文獻，指南制定組從證據(jù)質(zhì)量、成本效果、患者的偏好與價值觀及資源的可及性等多維度形成推薦意見。推薦意見分為強推薦、中等強度推薦、弱推薦。由指南制定組撰寫指南初稿，初稿形成后送指南外審組審閱，并根據(jù)評審意見修改和完善。

本指南已在國際實踐指南注冊平臺(International Practice Guidelines Registry Platform，IPGRP)注冊，并通過平臺審批，注冊號為IPGRP-2020CN084。本指南的制定過程對利益沖突進行了有效的管理，要求指南指導組、指南制訂組、指南證據(jù)評價組和指南外審組所有成員填寫利益沖突聲明表，不存在相關(guān)利益沖突。

BCG接種及不良反應

一、BCG簡介

BCG菌株源自1902年分離的1株牛分枝桿菌，經(jīng)13年230余次連續(xù)傳代后獲得減毒疫苗株。原始的BCG菌株經(jīng)全球不同實驗室、不同傳代方式，形成了表型與基因型各不相同的疫苗生產(chǎn)株，全球疫苗生產(chǎn)株有莫斯科株(BCG Moscow-368)、保加利亞株(Bulgarian Sofia SL222)、東京172-1株(BCG Tokyo 172-1)、法國巴斯德1173P2株(BCG Pasteur1173P2)、丹麥1331株(BCG Danish1331)，以及從丹麥菌株衍生的格蘭素1077株(BCG Glaxo1077)、巴西株(BCG Moreau-RJ)等。

目前，我國兒童免疫規(guī)劃使用的皮內(nèi)注射用BCG的生產(chǎn)用菌株源于1948年陳正仁、魏錫華及朱宗堯赴丹麥學習考察BCG制造與使用情況后引進的丹麥823亞株。此后，由于培養(yǎng)方式的差異，逐漸形成北京株D1、上海株D2及差異甚大的蘭州株(D2L)。為確保菌株特性的穩(wěn)定，1979年上海株D2連續(xù)在無膽汁蘇通培養(yǎng)基傳代10次后凍干保存，稱為卡介菌D2PB302菌株(國內(nèi)外總計傳1155代，簡稱“D2-1155”)。20世紀80年代，我國還曾引進巴西株和日本172菌株進行疫苗生產(chǎn)。為確保疫苗質(zhì)量，我國進行了長達三十余年的BCG選種研究，對眾多的生產(chǎn)用菌株進行了系統(tǒng)的生物學、免疫學、動物效力評價，以及臨床安全性和效力的比較研究。最終，確定卡介菌D2PB302菌株具有良好的動物抗結(jié)核免疫力，制成凍干菌苗熱穩(wěn)定性好，大規(guī)模人群接種免疫原性好、接種不良反應少。1992年，衛(wèi)生部宣布卡介菌D2PB302菌株為我國皮內(nèi)注射BCG生產(chǎn)用菌株。

BCG自從1921年誕生以來，菌種一直以傳代的方式保存。但由于當初的菌株來自混合菌落，因此，各菌株間在免疫原性與毒力方面不可避免地有一定程度的差異。隨著現(xiàn)代分子生物學技術(shù)的發(fā)展，已證實同一株菌株中含有不同的亞型，生產(chǎn)用菌種不同質(zhì)的現(xiàn)狀，可能影響疫苗的保護效力。為解決這一問題，同時也為了減少傳代對BCG疫苗效力的影響，我國從1956年凍干的BCG菌種中，以微孔濾膜方式，篩選出1株單細胞克隆生產(chǎn)用菌種，命名為BCG NIFDC945SⅢ(國內(nèi)外總計傳代945代，簡稱“D2-945”)，為目前BCG生產(chǎn)用菌種中傳代代次較少的菌種，也是目前國內(nèi)外唯一解決了BCG菌種變異問題的菌種，建立了種子批系統(tǒng)。由該菌種生產(chǎn)的疫苗擬用于無感染及兒童期接種的BCG免疫反應已消失的成人結(jié)核病的預防，2018年已獲得藥品臨床試驗批件，目前處于臨床研究中。

國際上用于膀胱癌灌注的BCG菌株有Connaught菌株、Tice菌株與Tokyo172-1菌株，均與結(jié)核病預防用BCG的菌種相同；國內(nèi)用于治療的BCG菌株為D2PB302，亦與兒童計劃免疫用的皮內(nèi)注射用的BCG菌種相同。不同國家或地區(qū)根據(jù)其結(jié)核病發(fā)病率或結(jié)核病負擔情況，采取的BCG接種策略各異，通常有4種策略：(1)出生時普遍接種策略；(2)對高危人群在出生時進行選擇性接種策略；(3)高危人群普遍接種轉(zhuǎn)為選擇性接種策略；(4)對較大年齡全體進行疫苗接種策略[3]。

二、 BCG接種方法及適用范圍

1.接種對象：出生3個月以內(nèi)的嬰兒或TST陰性兒童。

2.接種劑量：0.1 ml(含卡介菌0.05 mg)。

3.接種方法：BCG稀釋后，充分混勻，在上臂外側(cè)三角肌中部略下處皮內(nèi)注射[4]。

4.接種禁忌證：有免疫缺陷病、HIV感染、已知對該疫苗的任何成分過敏的兒童。

5.暫緩或不宜接種：(1)危重癥新生兒應待疾病治愈或癥狀穩(wěn)定后接種；(2)早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒應暫緩接種，當體質(zhì)量達到2500 g后再予接種。

6.補種原則：(1)<3月齡嬰兒可直接補種(無禁忌證、暫緩或不宜接種的情況)；(2)TST陰性的3月齡至3歲兒童，應予補種；(3)≥3歲兒童不予補種；(4)已接種BCG的兒童，即使卡痕未形成也不再復種[5]。

三、BCG接種常見不良反應

(一)局部不良反應

BCG為皮內(nèi)注射，嚴禁皮下或肌內(nèi)注射。錯誤接種方法的不良反應主要是嚴重的冷膿腫和不同程度的腋下淋巴結(jié)腫大及短期相應的周身不適等癥狀；注射深度不同，局部反應不一樣，注射越深局部反應越大[6]。

皮內(nèi)給藥正確時，仍會發(fā)生輕微的局部反應，通常出現(xiàn)在接種疫苗后的6個月內(nèi)。輕度不良反應為接種2～3 d后，局部皮膚出現(xiàn)發(fā)紅，觸之無硬結(jié)，數(shù)日后自行消退；在接種2～4周后，接種處出現(xiàn)以丘疹為特征的皮膚反應，逐漸軟化，形成白色小膿皰，膿皰破潰后變?yōu)檩p度潰瘍，多在2個月內(nèi)結(jié)痂，結(jié)痂后3個月內(nèi)愈合并留下直徑4～6 mm疤痕[7]。BCG接種后局部強反應為局部膿腫或直徑>10 mm的潰瘍，愈合時間>12周。

(二)BCG-itis

BCG-itis是接種BCG后最常見的不良反應，可累及接種部位同側(cè)腋窩淋巴結(jié)、鎖骨上或頸部淋巴結(jié)，可為單獨受累或合并腋窩淋巴結(jié)病變。淋巴結(jié)無壓痛，很少相互融合[8]，通常不伴發(fā)熱或體質(zhì)量減輕。

BCG-itis分為非化膿性(單純性)淋巴結(jié)炎和化膿性淋巴結(jié)炎。單純性淋巴結(jié)炎是BCG接種后的正常良性過程，通常在幾周到數(shù)月內(nèi)自然消退[9]。少數(shù)單純性淋巴結(jié)炎可進展為化膿性淋巴結(jié)炎，其特征為觸診有波動或針頭抽吸見膿液，腫大淋巴結(jié)處通常出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、膿皰等?；撔粤馨徒Y(jié)炎往往為干酪樣病變，可伴竇道，再通過瘢痕閉合竇道。傷口愈合需要數(shù)月，若繼發(fā)細菌感染，可形成瘢痕疙瘩[10]。

(三)播散性卡介菌病

播散性卡介菌病常見于原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases，PID)兒童患者。常見的易引起播散性卡介菌病的PID包括：重癥聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)、完全性DiGeorge綜合征(complete DiGeorge syndrome，cDGS)、濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)、高IgE綜合征(hyper-IgE syndrome，HIES)、慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)、孟德爾遺傳易感分枝桿菌病(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD)[10-13]。播散性卡介菌病最常見的臨床表現(xiàn)為接種部位紅腫、破潰和溢膿，全身多發(fā)性淋巴結(jié)腫大、皮膚包塊形成和肺部病變；也可累及肝臟、脾臟和骨骼[11-14]。

(四)免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitution inflammotory syndrome，IRIS)

IRIS最初是一種與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療開始后免疫恢復相關(guān)的炎癥性疾病，包括BCG引起的疾?。滑F(xiàn)通常是指在免疫恢復后3個月內(nèi)出現(xiàn)，也有可能在開始服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品后的幾周到幾個月內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為局部膿腫或區(qū)域性淋巴結(jié)炎，通常無擴散。目前還沒有死亡病例的記錄。其病因尚不清楚，但推測是機體免疫重建后針對包括分枝桿菌在內(nèi)的機會性病原體的一種炎癥反應[7]。

四、BCG接種不良反應的診斷與鑒別診斷

(一)不良反應的診斷

BCG接種不良反應主要包括BCG-itis和播散性卡介菌病，二者具體診斷標準如下：

1. BCG-itis的診斷標準：(1)有BCG接種史，接種側(cè)有局部淋巴結(jié)病變(鎖骨上/頸部)或同側(cè)腋窩淋巴結(jié)膿腫或竇道形成；(2)無活動性結(jié)核病患者接觸史；(3)TST陽性，結(jié)核感染T細胞檢測[T.SPOT-TB或QuantiFERON TB-GOLD(QFT)]檢查陰性；(4)淋巴結(jié)或分泌物穿刺標本涂片檢查可發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，結(jié)核分枝桿菌復合群培養(yǎng)陽性；(5)淋巴結(jié)組織病理檢查為干酪樣壞死、肉芽腫形成；(6)淋巴結(jié)或分泌物穿刺標本行PCR 擴增提示RD1區(qū)缺失或基因測序pncA缺失，證實為BCG感染所致[15-16]。具備上述第1、2、3、4或1、2、3、5條者，為臨床診斷病例；具備上述第1、2、3、4、6或1、2、3、5、6條者，為確診病例。(高質(zhì)量證據(jù)等級，強推薦)

2.播散性卡介菌病的診斷標準：滿足以上BCG-itis的診斷，且根據(jù)胸部、腹部、骨骼影像特征，或皮膚、肺部活組織檢查病理抗酸染色結(jié)果，或皮膚分泌物和痰或胃液涂片抗酸染色，或結(jié)核分枝桿菌復合群培養(yǎng)結(jié)果，存在包括肺和縱隔淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)、皮膚軟組織、肝、脾、腎臟、骨骼、睪丸、腦及腦膜等至少1處的遠部位結(jié)核感染的證據(jù)[17]。(高質(zhì)量證據(jù)等級，強推薦)

(二)不良反應的鑒別診斷

BCG-itis需與淋巴結(jié)核、非特異性淋巴結(jié)炎、非結(jié)核分枝桿菌淋巴結(jié)炎、傳染性單核細胞增多癥、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、風濕免疫系統(tǒng)疾病等相鑒別。播散性卡介菌病需與全身多部位累及的結(jié)核病、播散性非結(jié)核分枝桿菌病等全身感染性疾病相鑒別。鑒別診斷主要依賴于淋巴結(jié)穿刺活檢后細菌培養(yǎng)及病理檢查結(jié)果。

五、BCG接種不良反應的處理

1.BCG接種后發(fā)熱反應的處理：接種BCG后，如有輕度發(fā)熱，一般無需處理，持續(xù)1～2 d后可自行緩解，中度以上發(fā)熱或發(fā)熱時間超過48 h，應對癥處理[18]。

2.BCG接種部位不良反應的處理：(1)接種后皮內(nèi)圓凸丘皰約30 min消失，接種后2～3 d接種處皮膚略有紅腫，為非特異性反應，大多不用處理，可自行消退[19]。(2)接種后局部出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)、潰瘍、水皰、瘢痕、皮疹、膿腫等情況，一般不需處理，注意保持局部清潔，防止繼發(fā)感染，不可自行排膿或提前去除結(jié)痂[18]。

3. BCG-itis的處理：(1)BCG-itis不主張局部使用抗結(jié)核藥物，不建議全身使用抗結(jié)核藥物，可酌情使用母牛分枝桿菌等免疫調(diào)節(jié)劑[19]。(2)若淋巴結(jié)膿腫經(jīng)6～9個月觀察仍未自愈，且直徑≥3 cm，或單純性淋巴結(jié)炎發(fā)展為化膿性，可針刺抽吸膿液，行細菌學檢查。避免切開引流[8,20]。(3)若淋巴結(jié)膿腫經(jīng)2～3次針刺抽吸后無明顯好轉(zhuǎn)或形成竇道，或單純性淋巴結(jié)炎經(jīng)6～9個月觀察仍未自愈，且直徑≥3 cm，或病灶在2個月內(nèi)迅速進展，可考慮行外科手術(shù)切除[8]。(以上3類均為低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度推薦)

4.播散性卡介菌病的處理：播散性卡介菌病常并發(fā)PID。針對播散性卡介菌病的治療，應予抗BCG治療，藥物選擇和療程取決于免疫缺陷病類型、臨床效果、藥物不良反應和所用藥物間的相互作用，通常經(jīng)驗性選擇3～4種藥品，推薦方案如下：(1)抗BCG治療方案：異煙肼(H)10～15 mg·kg-1·d-1，建議足量使用，最大劑量300 mg/d；利福平(R)10～20 mg·kg-1·d-1，最大劑量600 mg/d；乙胺丁醇(E)20(15～25) mg·kg-1·d-1[9,14]。根據(jù)病情可酌情選用氟喹諾酮類藥品、阿米卡星、利奈唑胺、美羅培南、亞胺培南、丙硫異煙胺、克拉霉素等[21-22]。(2)推薦療程：強化期2個月，鞏固期7～16個月不等。各期及總療程需根據(jù)療效及并發(fā)的免疫缺陷病而定，有的免疫缺陷病甚至需要終生服藥[14，21-22]。(3)BCG菌株藥物敏感性模式：目前，牛分枝桿菌及所有的卡介菌亞株對吡嗪酰胺天然耐藥，用藥時應避免[8，14，23]。(4)HIV感染并發(fā)播散性卡介菌?。嚎笲CG治療后應盡早啟動抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療[24]。(以上4類均為中等質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度推薦)

六、PID的管理與治療

1.根據(jù)不同類型PID的病原易感性，可給予長期抗感染預防性用藥[25]。(低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度或強推薦)

2.抗體缺陷為主的PID患兒，常規(guī)給予靜脈注射丙種球蛋白替代治療[26-28]。部分PID患兒可能從γ-干擾素(IFN-γ)替代治療中獲益[29]。(低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度或強推薦)

3.造血干細胞移植(hemopoietic stem cell transplantation，HSCT)[30-31]或基因治療[20，32]是根治部分PID、重建免疫功能的重要手段(中等質(zhì)量，推薦)；HSCT失敗病例可選用基因治療[33]。(低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度或強推薦)

4.避免利福平、利福噴丁、抗病毒藥物與抗真菌藥物的相互作用，酌情調(diào)整藥物劑量及種類[34]。(低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度或強推薦)

七、播散性卡介菌病的篩查及預防

1.加強對PID的早期識別能力[35]。

2.完善PID疑似患兒的篩查、確診及免疫功能的評估，篩查方式主要包括基因診斷、HIV檢測[36-38]。

3.利用經(jīng)皮臍血取樣(percutaneous umbilical blood sampling，PUBS)、植入前胚胎遺傳學診斷(preimplantation genetic diagnosis，PGD)、攜帶者篩查、羊膜腔穿刺、外周血基因檢測等檢測技術(shù)進行產(chǎn)前診斷[39-41]。

4.疑似免疫缺陷疾病患兒，建議延遲BCG接種；對于確診患有以上免疫缺陷疾病的患兒，應避免接種BCG[41]。

BCG膀胱灌注后不良反應

一、BCG膀胱灌注治療的方法及適用范圍

1.適用對象：NMIBC術(shù)后患者可予膀胱內(nèi)BCG灌注治療。

2.灌注劑量及方法：對高危NMIBC患者，建議采用標準劑量81～120 mg；可根據(jù)患者臨床指標，如分期、分級、直徑及數(shù)目等情況選擇具體劑量。對中危NMIBC患者，建議采用低劑量BCG，低劑量為標準劑量(81 mg)的1/3，即27 mg；BCG膀胱灌注一般在術(shù)后2～4周內(nèi)開始進行，一般采用6～8周(1次/周)的灌注誘導免疫應答，再行1～3年的維持BCG灌注治療。維持治療方案可采用術(shù)后第3、6個月分別進行維持3周的灌注治療(1次/周)，之后每6個月重復1次(每次仍為維持3周灌注、1次/周)[42]。

3.BCG灌注治療的禁忌證：活動性肺結(jié)核、嚴重免疫抑制(淋巴瘤、白血病、類固醇激素應用、艾滋病等)、經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)后2周內(nèi)、最近有創(chuàng)傷性導尿史、泌尿道感染、肉眼血尿的患者不能采用BCG治療[42]。

二、BCG膀胱灌注后不良反應

一般來說，BCG免疫治療膀胱癌被認為是相對安全的。主要的不良反應有：局部反應如藥液刺激產(chǎn)生的尿頻、尿急、血尿、排尿困難等，偶見卡介菌侵入局部組織引起的尿道炎、前列腺炎、睪丸炎、附睪炎；全身反應可為低熱、乏力、關(guān)節(jié)疼痛，也可為卡介菌經(jīng)血液引起播散性BCG感染，如卡介苗性肺炎、肝炎，或敗血癥等。在報道的播散性BCG感染病例中，2/3是由于插尿管、泌尿系統(tǒng)腫瘤切除或活檢、膀胱炎引起的BCG血管內(nèi)滲造成[43]。

三、BCG膀胱灌注后不良反應的診斷

目前尚無統(tǒng)一診斷標準，以下幾點有助于診斷：(1)有尿頻、尿急、血尿、排尿困難等局部不良反應，或低熱、乏力、盜汗等全身結(jié)核中毒癥狀；(2)T.SPOT-TB或QFT 檢查陰性；(3)尿液檢查可發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，尿液結(jié)核分枝桿菌復合群培養(yǎng)陽性；(4)膀胱或其他部位病變組織病理檢查為干酪樣壞死、肉芽腫形成；(5)尿液PCR 擴增提示RD1區(qū)缺失或基因測序pncA缺失，證實為BCG感染所致。

四、BCG膀胱灌注后不良反應處理

1.暫停BCG膀胱灌注。(低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度推薦)

2.使用抗BCG治療方案，推薦采用3種藥品聯(lián)合(H-R-E)的抗BCG治療方案[43-44]，治療2個月，然后再行H-R治療4個月。根據(jù)患者病情酌情加用鏈霉素或阿米卡星、左氧氟沙星、克拉霉素，療程也可延長為9～12個月[45-46]。(低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度推薦)

3.在廣泛的肺粟粒性卡介菌感染、敗血癥和(或)呼吸衰竭及多器官衰竭的情況下，應考慮使用皮質(zhì)類固醇輔助治療[43]。(低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度推薦)

4.如果有泌尿生殖道膿腫或梗阻，可考慮手術(shù)治療[47]。(低質(zhì)量證據(jù)等級，中等強度推薦)

總 結(jié)

BCG安全性高、不良反應少，是一種廣泛應用于結(jié)核病預防及非肌層浸潤性膀胱癌治療的疫苗。BCG用于結(jié)核病預防接種時，常見不良反應為注射部位的潰瘍或局部淋巴結(jié)炎，對于輕微局部反應，建議“等候觀察”，多數(shù)情況下無需任何干預即可消退。對于膿腫形成性淋巴結(jié)腫大患兒，可采取細針抽吸、引流膿腫和手術(shù)清除感染病灶等方法，局部或全身使用抗結(jié)核藥物并未有充分益處的證據(jù)支持，不建議常規(guī)使用。在極少數(shù)情況下，尤其是在免疫缺陷病患兒中，疫苗會引起播散性卡介菌病。此類患兒病情嚴重，甚至可能危及生命。對此類不良反應需積極進行全身抗BCG治療。BCG膀胱灌注是一種公認的預防或延遲NMIBC切除術(shù)后腫瘤復發(fā)或進展的治療方法。當BCG膀胱灌注后出現(xiàn)BCG相關(guān)不良反應時，需暫停BCG膀胱灌注，并積極進行抗BCG治療。目前，關(guān)于BCG不良反應相關(guān)臨床研究較少，證據(jù)質(zhì)量很低或非常低。因此，迫切需要對預防和治療BCG引起的不良反應進行更多更好的研究。

執(zhí)筆者盧水華(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)

編寫組成員(排名不分先后) 盧水華、夏露、楊楊、朱同玉、宋言崢、蔣韶寧、李濤、席秀紅、劉萍、劉旭暉、黃威、張林、顧麗萍、謝芝蘭(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)；李亮(首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院)；汪川(四川大學)；楊春松(四川大學華西第二醫(yī)院)；趙愛華(中國食品藥品檢定研究院)；張婷(上海市兒童醫(yī)院)；錢曉文、曾枚(復旦大學附屬兒科醫(yī)院)；白慶瑞(上海市疾病預防控制中心)；許紅梅(重慶醫(yī)科大學附屬兒科醫(yī)院)；申阿東(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院)；曹清(上海市兒童醫(yī)學中心)；韓東偉、白迪、王禹(遼寧省營口市疾病預防控制中心)；王曼知(湖南省長沙市中心醫(yī)院)；張穎瑜(廣東省佛山市第四人民醫(yī)院)；鄭湘榕(中南大學湘雅醫(yī)院)；譚守勇(廣州市胸科醫(yī)院)

利益沖突所有作者均申明無利益沖突