羅 丹, 吳繼祥, 覃國(guó)勇, 廖學(xué)武

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院大足醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,重慶 402360

繼發(fā)性癲癇是急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)常見的并發(fā)癥之一，根據(jù)ACI發(fā)病后癲癇的發(fā)作時(shí)間，分為早發(fā)型癲癇(early-onset epilepsy，EP)和遲發(fā)性癲癇[1-2]。癲癇的發(fā)生是復(fù)雜的多因素過程，包括神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。ACI患者普遍血尿酸水平升高。尿酸是核酸和嘌呤的代謝終產(chǎn)物之一，也是重要的抗氧化劑，可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)對(duì)局灶性腦缺血/再灌注氧化應(yīng)激損傷有一定的保護(hù)作用[3]。血尿酸水平與腦梗死間存在U型劑量效應(yīng)關(guān)系，當(dāng)血清尿酸水平過高或過低時(shí)，患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。腦電圖是癲癇患者常見的檢查手段，腦電波(electroencephalogram，EEG)放電指數(shù)在一定程度上反映患者的腦電活動(dòng)情況[5]。本文旨在回顧性分析ACI患者血清中尿酸、氧化應(yīng)激水平與EP患者腦部EEG放電指數(shù)的相關(guān)性，為ACI患者繼發(fā)性EP的治療提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年8月至2019年7月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院大足醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的168例ACI患者的臨床資料，根據(jù)ACI發(fā)作2周內(nèi)是否發(fā)生癲癇分為ACI組(n=85)與EP組(n=83)。EP組癲癇持續(xù)狀態(tài)24例，單純部分運(yùn)動(dòng)發(fā)作9例，復(fù)雜部分性發(fā)作13例，部分發(fā)作繼發(fā)全身強(qiáng)直15例，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作22例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病者；患者符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；EP組患者均在ACI后2周內(nèi)出現(xiàn)癲癇癥狀和/或經(jīng)腦電圖顯示癲癇樣放電，且既往無(wú)癲癇病史；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：在ACI發(fā)生2周后或在腦梗死前有癲癇病史者；有顱腦外傷史；有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤；有肺部疾病、尿路感染、尿酸代謝紊亂、腎病或腎功能障礙、肝功能障礙；長(zhǎng)期服用促進(jìn)尿酸排泄的藥物史者。

1.3 研究方法 由研究人員使用上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)從我院患者的電子病例數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索和篩選病例。收集人口統(tǒng)計(jì)資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腦血管病高危因素(高血壓、糖尿病、心室顫動(dòng)、冠心病、吸煙)、腦電圖、影像學(xué)和臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、神經(jīng)功能缺損評(píng)分(national institute of health stroke scale，NIHSS)等一般臨床資料。收集臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，包括定期血液檢測(cè)、肝與腎功能檢測(cè)、血清尿酸水平、血糖水平、電解質(zhì)水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)]。分析不同發(fā)作狀態(tài)EP患者EEG放電指數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 EP組患者的糖尿病、梗死部位、梗死面積、血糖水平、電解質(zhì)紊亂比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者基線臨床資料分析/例(百分率/%)

2.2 兩組患者血清尿酸水平變化比較 EP組患者血尿酸基線值(首次中風(fēng)發(fā)作入院24 h內(nèi)檢測(cè))為(306.49±88.22)μmol/L，高于ACI組的(237.68±25.30)μmol/L；癲癇發(fā)作或入院2周時(shí)，兩組患者血尿酸水平較基線值都有所升高，且EP組患者的血尿酸值(353.20±79.15)μmol/L大于ACI組的血尿酸值(258.46±33.17)μmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 基線血尿酸水平與ACI患者發(fā)生EP相關(guān)性 多因素Logistic回歸模型分析顯示，梗死面積、血尿酸<225.5 μmol/L或>313.5 μmol/L均是ACI患者發(fā)生EP的危險(xiǎn)因素。見表2。根據(jù)模型中尿酸基線水平與OR值的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與腦梗死繼發(fā)EP風(fēng)險(xiǎn)呈U型劑量效應(yīng)關(guān)系。見圖1。

表2 多因素Logistic回歸分析影響ACI患者發(fā)生EP的臨床危險(xiǎn)因素

圖1 采用多因素Logistic回歸模型分析血尿酸與EP發(fā)生的關(guān)系

2.4 2組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 EP組患者血清MDA、T-AOC水平高于ACI組，血清SOD水平低于ACI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.5 EP組患者血尿酸水平與氧化應(yīng)激指標(biāo)、EEG放電指數(shù)的相關(guān)性 經(jīng)Pearson分析，EP患者組血尿酸與EEG放電指數(shù)(r=0.110，P>0.05)、血清SOD(r=-0.104，P>0.05)和MDA(r=0.079，P>0.05)水平無(wú)關(guān)，但與血清T-AOC 水平呈正相關(guān)性(r=0.676，P<0.05)。見圖2。

表3 2組患者血清SOD、MDA、T-AOC 水平比較

圖2 EP患者血清尿酸與T-AOC水平相關(guān)性

3 討論

ACI患者發(fā)病過程危急，伴隨多種血清標(biāo)記物質(zhì)的水平變化異常，是嚴(yán)重的腦血管致死、致殘事件，同時(shí)，腦梗死后大部分患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損[7]。ACI被認(rèn)為是老年人群癲癇發(fā)作常見的原因，發(fā)病率為30%～50%[8]。在ACI患者中，癲癇發(fā)作常發(fā)生在急性發(fā)病期或發(fā)病多年后，即分為EP(2周內(nèi)發(fā)病)和遲發(fā)性癲癇(2周后發(fā)病)[9]。由于遲發(fā)性癲癇多受到很多外源性因素的干擾，因此,本研究主要分析血尿酸水平與EP發(fā)作的關(guān)系。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)血尿酸水平過高或過低均可能是ACI繼發(fā)性EP的獨(dú)立誘發(fā)因素，血尿酸水平與腦梗死后癲癇之間存在U型劑量-效應(yīng)關(guān)系。

腦梗死后出現(xiàn)腦組織局部血流量嚴(yán)重減少、局部腦氧代謝率降低、血腦屏障通透性增加等，均是引起癲癇發(fā)作的重要病變基礎(chǔ)。及時(shí)預(yù)測(cè)并預(yù)防EP的發(fā)生對(duì)于改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量十分重要。腦梗死患者普遍存在尿酸水平升高情況[10]。有研究表明，ACI患者血尿酸水平明顯升高，且隨著腦梗死病灶體積的增大，血尿酸水平亦逐漸升高，因此，血尿酸水平可能與ACI的發(fā)病以及疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[10]。此外，有研究表明，癲癇組患者血尿酸水平明顯高于正常組，癲癇按病因分類后，其血尿酸水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明癲癇患者存在尿酸代謝異常[11]。本研究證實(shí)，血尿酸水平>313.5 μmol/L有促使ACI患者發(fā)生EP的風(fēng)險(xiǎn)，說明高尿酸可促進(jìn)癲癇發(fā)作，這也從理論上支持別嘌醇等降尿酸藥物在臨床上可用于癲癇患者的輔助治療。高尿酸會(huì)增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，并增加癲癇患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。血尿酸水平升高易于形成晶體，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，并增加神經(jīng)興奮性。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，在抑制黃嘌呤氧化酶以減少尿酸產(chǎn)生的過程中，也增加腺苷和鳥苷神經(jīng)調(diào)節(jié)劑等物質(zhì)的含量[12]。腺苷是重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。腺苷受體的激活可引起抗癲癇效應(yīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，并減少癲癇發(fā)作頻率或癲癇樣放電。但并非所有患者使用別嘌醇后都會(huì)獲得臨床益處，部分患者服用別嘌醇的陽(yáng)性作用在一段時(shí)間后也會(huì)減少或消失。

然而，很多臨床研究并未發(fā)現(xiàn)高尿酸對(duì)于促進(jìn)腦梗死后癲癇發(fā)作的影響。有學(xué)者通過分析168例急性缺血性腦卒中患者的臨床因素，并未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性早發(fā)型癲癇發(fā)作與血尿酸水平升高有關(guān)[13]。有學(xué)者回顧性分析某醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性卒中后首次癲癇發(fā)作的252例住院患者臨床資料，證實(shí)高尿酸血癥并不是ACI繼發(fā)性癲癇患者再次癲癇發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。這說明單純分析血尿酸水平升高，并不能正確得出與癲癇發(fā)作的正向線性關(guān)系；而癲癇發(fā)作可能與ACI患者尿酸代謝紊亂有關(guān)。本研究血尿酸<225.5 μmol/L也是腦梗死后繼發(fā)性EP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿酸是一種重要的天然抗氧化劑和自由基清除劑，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。筆者也發(fā)現(xiàn)EP組患者血尿酸水平與T-AOC水平呈顯著正相關(guān)性。說明在適當(dāng)?shù)难蛩釢舛认拢蛩崽幱谌芙鉅顟B(tài)，并具有抗氧化應(yīng)激功能，但是ACI患者本身就存在氧化-抗氧化失衡狀態(tài)，血尿酸水平過高或過低說明機(jī)體尿酸代謝紊亂，進(jìn)而增加繼發(fā)性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。因此，根據(jù)本研究結(jié)論，筆者認(rèn)為尿酸代謝紊亂可能是影響ACI后EP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，維持適當(dāng)?shù)哪蛩釢舛雀欣谀X梗死后癲癇的控制。

此外，筆者發(fā)現(xiàn)，EP組患者在癲癇發(fā)作24 h內(nèi)血尿酸水平均明顯高于基線水平，且升高水平明顯高于ACI組患者，說明癲癇發(fā)作也會(huì)影響血尿酸水平變化。因此，癲癇發(fā)作與血尿酸水平是相互影響的關(guān)系。既往有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在小鼠癲癇模型中，癲癇活動(dòng)增加血尿酸水平，而高血尿酸水平反過來(lái)會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)更嚴(yán)重的癲癇[15]。因此，合理控制血尿酸濃度的變化有望緩解癲癇發(fā)作，特別是控制高尿酸水平，可能會(huì)減少或減輕梗死后癲癇發(fā)作，進(jìn)一步降低突發(fā)性腦死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但是這些推斷尚需要在大樣本住院患者中進(jìn)行前瞻性研究驗(yàn)證。

綜上所述，血尿酸可反映ACI患者機(jī)體抗氧化能力，ACI患者血尿酸代謝紊亂是繼發(fā)性癲癇發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平過高或過低都可能會(huì)增加EP發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。血尿酸水平與腦梗死繼發(fā)早發(fā)型癲癇之間存在U型量效關(guān)系，維持適當(dāng)?shù)哪蛩崴接欣诮档虯CI患者發(fā)生EP的風(fēng)險(xiǎn)。