盛 松， 張艷虹， 馬杭琨， 黃 燁

中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 急診科，北京 100091

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，可迅速發(fā)展為膿毒癥休克和多器官功能障礙，膿毒癥合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)在臨床中十分常見[1-2]。持續(xù)腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)雖可迅速糾正膿毒癥患者的容量負荷過載和內(nèi)環(huán)境紊亂，但膿毒癥合并AKI的患者即使接受CRRT，病死率仍超過50%[3]。因此，需要對此類患者進行危險因素識別，建立預測死亡風險模型，對其模型效能進行評估與驗證，從而盡早對此類患者進行風險識別，合理配置醫(yī)療資源，改善患者預后轉(zhuǎn)歸，切實提升診療水平。本研究為基于回顧性隊列研究的二次分析，建立合并AKI并接受CRRT的膿毒癥患者28 d死亡預測模型并進行內(nèi)部驗證?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)資料 本研究是基于一項回顧性隊列研究[3]的二次分析，數(shù)據(jù)來自DATADRYAD(https://datadryad.org/stash)的數(shù)據(jù)包，https://doi.org/10.5061/dryad.6v0j9。原始研究連續(xù)收集自2009年1月至2016年9月在韓國延世大學Health System Severance醫(yī)院和國民健康保險服務醫(yī)療中心Ilsan醫(yī)院重癥監(jiān)護室接受CRRT治療的患者2 391例。原始研究納入標準：符合急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)分期Ⅱ期及以上患者[血肌酐增加>2倍或尿量<0.5 ml/(kg·h)，持續(xù)12 h][4]。排除標準：年齡<18歲；妊娠或哺乳期女性；既往有慢性腎病、透析或CRRT史、腎后梗阻、腎移植史。本研究進一步排除非膿毒癥患者(診斷標準為膿毒癥2.0版本)[5]，最終納入數(shù)據(jù)完整的476例患者進行二次分析。原始研究倫理由韓國延世大學衛(wèi)生系統(tǒng)、Severance醫(yī)院和制度審查委員會批準(No.4-2016-1073)。因研究數(shù)據(jù)是匿名，二次分析無需患者知情同意[6]。

1.2 研究指標 原始研究收集CRRT啟動(設(shè)為0 h)時，患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、年齡校正Charlson并發(fā)癥指數(shù)(age-adjusted Charlson comorbidity index,aCCI)[7]、是否機械通氣(mechanical ventilation，MV)等人口學和臨床資料；實驗室理化指標，包括血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、白細胞(white blood cell，WBC)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、肌酐(creatinine，CREA)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、血清白蛋白(albumin，ALB)、血碳酸氫根(hydrogen carbonate,HCO3-)、血鉀(kalium，K)和血磷(phosphorus，P)等；AKIN分期(Ⅱ期和Ⅲ期)、序貫器官衰竭估計評分(sequential organ failure assessment，SOFA)[8]和急性生理與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)[9]。CRRT啟動后2 h尿量(UO)和總濾出量。原始研究中，由腎病學家決定是否以及何時實施CRRT，CRRT操作流程參考文獻[3]。本研究終點為CRRT啟動后的28 d患者是否死亡，并分為死亡組與非死亡組。

2 結(jié)果

2.1 模型構(gòu)建與Logistics回歸分析 采用BS Stepwise在建模組中篩選出13個重要預測因子建立簡化模型(表1)，即：Y=0.262+0.027×年齡(歲)+0.553×(男性)-0.042×HCO3-(mmol/L)+0.105×P(mg/dl)+0.096×aCCI-0.026×SBP(mmHg)-0.000 02×WBC(106個/L)+0.010×BUN(mg/dl)-0.886×ALB(g/dl)+0.016×GFR(ml/min)-0.006×UO(ml)-0.470×(AKIN Ⅲ期)+0.285×SOFA，1 mmHg=0.133 kPa,并繪制列線圖(圖1)。

2.2 模型校準度評價與內(nèi)部驗證 建模組H-L檢驗P=0.423，驗證組P=0.064，兩組P值均大于0.05，說明建模組、驗證組實際值與擬合值相近，模型校準能力較好。建模組與驗證組校準圖的預測值與結(jié)局實際發(fā)生概率接近，提示模型的校準度較好。建模組、驗證組校準曲線及95%可信區(qū)間基本位于紅線之上(圖2)，模型預測值小于實際發(fā)生概率，即BS stepwise模型可能會低估死亡風險。

2.3 模型區(qū)分度評價與內(nèi)部驗證 ROC曲線顯示，建模組AUC>0.800，為0.823，95%可信區(qū)間為0.779～0.867；驗證組AUC≈0.800，為0.778，95%可信區(qū)間為0.683～0.860。建模組與驗證組模型整體區(qū)分度較高(圖3)。建模組模型AUC=0.823，95%可信區(qū)間為0.779～0.867，SOFA模型AUC=0.741，95%可信區(qū)間為0.683～0.791，APACHE Ⅱ模型AUC=0.568，95%可信區(qū)間為0.517～0.636。DeLong檢驗顯示，建模組與SOFA模型、APACHE Ⅱ模型AUC比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.001，P<0.001)。驗證組模型AUC=0.778，95%可信區(qū)間為0.694～0.845，SOFA模型AUC=0.729，95%可信區(qū)間為0.628～0.836，APACHE Ⅱ模型AUC=0.578，95%可信區(qū)間為0.484～0.677。DeLong檢驗顯示，驗證組模型與SOFA模型、APACHE Ⅱ模型AUC比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.004，P<0.001)。建模組和驗證組模型區(qū)分度優(yōu)于SOFA、APACHE Ⅱ(圖4)。建模組模型與SOFA模型比較IDI=0.241，95%可信區(qū)間為0.122～0.359，Z=3.981，P<0.001，與APACHE Ⅱ模型比較IDI=0.383，95%可信區(qū)間為0.266～0.499，Z=6.436，P<0.001，建模組相對于SOFA、APACHE Ⅱ模型整體預測能力明顯改善，綜合判別能力分別提高24.1%、38.3%。驗證組模型與SOFA模型比較IDI=0.126，95%可信區(qū)間為0.072～0.324，Z=2.251，P=0.021，與APACHE Ⅱ模型比較IDI=0.221，95%可信區(qū)間為0.023～0.420，Z=2.190，P=0.029，驗證組相對于SOFA、APACHE Ⅱ模型整體預測能力明顯改善，綜合判別的能力分別提高了12.6%和22.1%。

表1 接受CRRT的膿毒癥合并AKI患者28 d死亡預測模型回歸分析

圖1 接受CRRT的膿毒癥合并AKI患者28 d死亡預測模型列線圖

圖2 接受CRRT的膿毒癥合并AKI患者28 d死亡預測模型校準曲線(a.建模組；b.驗證組)

2.4 模型有效性評價與內(nèi)部驗證 DCA結(jié)果表明，建模組患者28 d病死率為3%～92%，驗證組患者28 d病死率為3%～86%，模型應用準確性和凈獲益最高，且好于SOFA、APACHE Ⅱ模型，超出該范圍模型準確性有限，凈獲益明顯下降(圖5)。

圖3 接受CRRT的膿毒癥合并AKI患者28 d死亡預測模型ROC曲線(a.建模組；b.驗證組)

圖4 模型與SOFA、APACHE Ⅱ模型AUC比較(a.建模組與SOFA模型；b.建模組與APACHE Ⅱ模型；c.驗證組與SOFA模型；d.驗證組與APACHE Ⅱ模型)

圖5 模型與SOFA、APACHE Ⅱ模型DCA比較(a.建模組；b.驗證組)

3 討論

本研究運用BS stepwise構(gòu)建接受CRRT的膿毒癥合并AKI患者28 d死亡預測模型，經(jīng)過校準度(H-L檢驗和校準曲線)、區(qū)分度(AUC和IDI)、有效性(DCA)評價和隨機拆分驗證，表明建模組和驗證組模型的預測準確性均良好，為個性化預測此類患者的死亡風險和預后轉(zhuǎn)歸等提供依據(jù)。此外，本研究使用BS 1 000次估計校準曲線、ROC曲線和IDI的95%可信區(qū)間，充分考量模型評價不確定性和模型性能總體差異。

本研究建模中13種因素中，SOFA評分、GFR、ALB在模型中得分最高，符合臨床此類患者預后轉(zhuǎn)歸特點。模型中得分最高的是SOFA評分，SOFA評分是通過主要器官功能損失程度對患者進行預后判斷的評分系統(tǒng)，SOFA評分越高，臨床預后越差[16]。一項國內(nèi)多中心ICU膿毒癥合并AKI并接受CRRT患者的死亡危險因素分析中，SOFA評分的OR=1.078,95%可信區(qū)間為1.033～1.116，P=0.042[17]。本研究中，SOFA評分OR=1.201，95%可信區(qū)間為1.201～1.474，P<0.001，與上述研究結(jié)果相似[17]。有研究報道，50%～85%的膿毒癥患者早期GFR增加，存在腎超濾現(xiàn)象[18-19]。膿毒癥早期AKI及GFR升高主要因高心輸出量和腎血流量增加導致[20]。有研究報道，GFR升高可能與全身炎癥反應相關(guān)，且這種相關(guān)性獨立于血流動力學變化[21]。本研究結(jié)果顯示，ALB也是接受CRRT的膿毒癥合并AKI患者28 d死亡的影響因素之一。Takegawa等[22]在一項回顧性觀察研究中發(fā)現(xiàn),ALB降低和ALB每日變化幅度與ICU膿毒癥患者的死亡風險顯著相關(guān)。

綜上所述，BS stepwise模型能較好預測合并AKI并接受CRRT的膿毒癥患者28 d死亡風險，有助于臨床判斷患者預后。但本研究尚存在一定局限性。首先，本研究的模型預測數(shù)據(jù)來源于韓國兩個中心的ICU，能否外推到其他人群尚未可知，需要進一步的外部驗證；第二，本研究是一項基于回顧性研究的二次分析，可能存在暴露-懷疑偏倚等影響預測結(jié)果;第三，原始數(shù)據(jù)未能采集所有對28 d死亡產(chǎn)生影響的變量，如腸內(nèi)營養(yǎng)起始時間[23]、血乳酸[24]和具體治療藥物等信息，可能會影響模型預測的準確性。最后，本研究為回顧性研究的二次分析，仍需要前瞻性研究進一步驗證。