廖彩鳳

近些年來隨著人們生活方式的改變以及生活壓力的增加,各種疾病的發(fā)生率不斷升高,其中真菌感染的發(fā)生率逐年升高,引起了臨床醫(yī)學的關注［1］。真菌感染具有較高的發(fā)生率與死亡率,目前臨床主要是采用抗真菌藥物治療［2］。伏立康唑是第二代廣譜抗真菌藥物,目前對于多種真菌感染引起的疾病具有較好的治療效果［3］。但是由于伏立康唑臨床治療期間可能受到病理生理、遺傳因素、聯(lián)合用藥等方面的影響,即使是相同疾病的患者,個體之間的療效存在較大的差異［4］。多數(shù)學者認為伏立康唑臨床治療中需要加強藥物監(jiān)測,從而指導個體化用藥［5］。為了進一步評價藥物監(jiān)測在臨床伏立康唑個體化用藥中的應用價值,文章選取2019 年1 月～2020 年10 月84 例醫(yī)院收治侵襲性真菌病患者的臨床資料進行回顧性分析,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年10 月本院收治的84 例侵襲性真菌病患者的臨床資料進行回顧性分析,其中男45 例,女39 例；年齡18～78 歲,平均年齡為(46.8±10.5)歲。納入標準：入選患者均符合《侵襲性真菌病修訂定義》中關于侵襲性真菌病的診斷標準。排除標準：伏立康唑使用時間＜3 d、合并嚴重肝腎功能不全、基礎疾病較多患者。根據(jù)有無采用藥物監(jiān)測分為觀察組和對照組,每組42 例。

1.2 方法 對照組未采用藥物監(jiān)測,靜脈滴注患者初始用藥劑量為6 mg/kg,間隔12 h 給藥1 次,之后維持劑量為4 mg/kg,間隔12 h 給藥1 次。口服用藥患者根據(jù)體質(zhì)量給藥,體質(zhì)量≥40 kg 的患者用藥劑量為400 mg,間隔12 h 給藥1 次,之后維持劑量為200 mg,2 次/d；體質(zhì)量＜40 kg 的患者首次用藥劑量為200 mg,間隔12 h 給藥1 次,之后維持劑量為100 mg,2 次/d。

觀察組采用藥物監(jiān)測,主要采用二維液相色譜儀以及島津工作站,治療期間采集患者5 ml 血樣行藥物血濃度檢測,吸取血漿樣本200 μl 加入2 ml 離心管,離心處理后采集上清液進行測定,采用標準曲線法進行計算。伏立康唑質(zhì)量濃度在0.36～11.27 μg/ml,線性關系良好,Y=80762.6X+4246.21(R=0.9997,P＜0.05,n=10),定位下限為為1.0 μg/ml,上線為5.5 μg/ml。初始用藥方法同對照組,之后根據(jù)伏立康唑血藥濃度調(diào)整給藥劑量,若血藥濃度＜1.0 μg/ml,則增加20%用藥計量；若血藥濃度＞5.5 μg/ml,則減少20%用藥劑量。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者臨床療效、藥物不良反應發(fā)生率。本次研究臨床療效判斷標準參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則(第五次修訂版)》中的相關標準［6］,主要分為顯效、有效與無效,顯效：患者的臨床癥狀消失且實驗室培養(yǎng)為陰性；有效：患者的臨床癥狀明顯改善且實驗室培養(yǎng)為陰性；無效：未達到上述標準。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率88.1%高于對照組的69.0%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 兩組藥物不良反應發(fā)生率比較 觀察組藥物不良反應發(fā)生率9.5%低于對照組的26.2%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組藥物不良反應發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

侵襲性真菌病是指發(fā)生于內(nèi)臟的深部真菌感染,且感染器官≥1 個。近些年來隨著人們生活方式與生活壓力的增加,亞健康人群不斷增長,加上抗菌藥物、免疫抑制劑以及化療藥物的廣泛使用,侵襲性真菌病的發(fā)生率不斷升高,該病具有較高的死亡率,例如侵襲性曲霉病若未盡早診斷與干預,死亡率可達到90%～100%［7,8］。隨著侵襲性真菌病發(fā)生率的升高、病原菌結(jié)構(gòu)改變,使得臨床對于該病診療的關注度不斷提升。目前臨床對于侵襲性真菌病主要是采取抗真菌藥物治療,其中以多烯類藥物、三唑類藥物以及棘白菌素類藥物在臨床中的應用較為廣泛［9］。

伏立康唑是三唑類抗真菌藥物的常用類型,主要是通過抑制真菌細胞色素P450 羥化反應以及真菌細胞膜中的麥角固醇合成,從而破壞真菌細胞結(jié)構(gòu)與功能［10］。該藥物是在2002 年經(jīng)FDA 批準上市,對于曲霉菌屬、念珠菌屬、足放線病菌屬、隱球菌具有較好的抗菌效果。但是隨著該藥物在臨床中的推廣使用,發(fā)現(xiàn)患者臨床療效與不良反應發(fā)生情況存在較大的差異。因此如何安全、有效、科學的應用伏立康唑是目前臨床需要解決的重要問題。因此需要了解伏立康唑的應用現(xiàn)狀并規(guī)范用藥,從而提高臨床治療效果,減少藥物不良反應的發(fā)生。

藥物監(jiān)測主要是利用各種先進的測試技術對患者的血液樣本或其他體液樣本中的藥物以及代謝物的濃度進行測量,從而探討血藥濃度與療效和不良反應之間的相關性,有助于確定藥物的有效性以及濃度。同時通過藥物動力學模型以及計算來確定最佳的用藥方案,包括用藥劑量、用藥途徑以及用藥間隔時間,從而實現(xiàn)個體化用藥,進一步提高臨床治療效果、降低不良反應的發(fā)生率。但是由于藥物監(jiān)測需要一定的技 術,部分基層醫(yī)院由于資金與技術不足,無法開展藥物監(jiān)測,因此導致很多醫(yī)生一直采取經(jīng)驗化的治療方法,無法確保臨床治療效果,同時導致藥物不良反應以及耐藥菌的增加。因此對于有條件的醫(yī)院可以采用藥物監(jiān)測來觀察藥物治療效果,盡可能確保臨床用藥的安全性。

由于伏立康唑在體內(nèi)代謝受到多種因素的影響呈非線性特征,因此即使是采取相同劑量的患者,需要濃度可能存在較大的差異。有研究認為兒童藥動學的特殊性,固定劑量可能導致年長兒童的用藥劑量過低,影響治療效果［11］。同時由于伏立康唑是CYP450 酶底物,目前有很多藥物存在相同的代謝機制,這就會導致伏立康唑的代謝可能受到其他藥物的影響,例如白血病患者在干細胞移植后通常需要服用免疫抑制劑,這可能會影響伏立康唑的血藥濃度。此外,基因多態(tài)性也可能對伏立康唑的生物利用率造成影響,有研究指出快代謝型CYP2C19 患者的生物利用率僅為75%,而慢代謝型的生物利用率為95%?？傮w來說伏立康唑的體內(nèi)代謝可能受到多因素的影響而出現(xiàn)較大的差異。

伏立康唑在侵襲性真菌病治療有效性與安全性相關研究中對于有效血藥濃度有著不同的看法,有研究認為血藥濃度＞2 μg/ml 時伏立康唑的臨床療效較為理想,而當血藥濃度＜1 μg/ml 時治療效果較差,因此其認為當伏立康唑血藥濃度＞6 μg/ml 時容易發(fā)生肝腎毒性反應,因此血藥濃度最好＜5.5 μg/ml［12］。但是由于目前缺乏統(tǒng)一標準,因此本次研究中將上限標準設定為5.5 μg/ml,下限標準設置為1.0 μg/ml。本次研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率88.1%高于對照組的69.0%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。觀察組藥物不良反應發(fā)生率9.5%低于對照組的26.2%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。由此可見通過藥物監(jiān)測指導臨床用藥有助于進一步提高伏立康唑的臨床治療效果,確保臨床用藥的安全性,減少藥物不良反應的發(fā)生,從而減少醫(yī)患糾紛的發(fā)生。

綜上所述,藥物監(jiān)測的應用能夠提高伏立康唑治療侵襲性真菌病的臨床療效,減少藥物不良反應發(fā)生率,有助于指導患者的個體化用藥方案制定,提高伏立康唑臨床治療的科學性與合理性。