馮盼盼，郭偉，程功，賈碩，關蕾，張驥

心力衰竭（heart failure，HF）是一種因心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所致的復雜臨床綜合征，可導致患者靜息和/或應激狀態(tài)下心輸出量減少和/或心腔內(nèi)壓力升高，是各種心臟疾病的嚴重和終末階段［1-3］。臨床根據(jù)左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）將HF分為射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）（LVEF＜40%）、射血分數(shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）（LVEF為40%～49%）、射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）（LVEF ≥ 50%）［1］。China-HF研究顯示，我國HFmrEF及HFpEF患者占62.5%［4］，可見HFmrEF及HFpEF在我國并不少見。近年隨著我國人口老齡化進程加劇，HFmrEF及HFpEF發(fā)生率逐年升高。有研究表明，約60%的HF患者可進展為左心疾病相關性肺動脈高壓，而心房顫動、2型糖尿病、高血壓、冠心病等多個HF常見合并癥是心功能障礙的致病因素及促進因素，且HF伴肺動脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）升高患者生活質(zhì)量明顯降低，且預后不良［5-6］。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型抗HF藥物，可同時作用于利鈉肽系統(tǒng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)，進而發(fā)揮抗HF作用［7-8］。已有研究證實，沙庫巴曲纈沙坦可有效降低HFrEF患者的PASP，調(diào)節(jié)肺血管內(nèi)皮功能，改善心功能及臨床癥狀，進而提高患者的生活質(zhì)量［9］。PARMOUNT-HF及PARAGON-HF研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低HFmrEF及HFpEF患者生物學指標，改善心臟結(jié)構(gòu)，進而提高患者的生活質(zhì)量［10-11］。另有CLEMENTS等［12］、KIA等［13］研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低大鼠肺動脈壓、改善肺血管重構(gòu)和右心室重構(gòu)，因此推測其適用于肺動脈高壓和右心室功能障礙的治療。但沙庫巴曲纈沙坦治療HFmrEF及HFpEF伴PASP升高患者的療效尚不清楚。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦對HFmrEF及HFpEF患者PASP的影響，以期為沙庫巴曲纈沙坦的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年6月陜西省人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的HFmrEF及HFpEF伴PASP升高患者83例，均符合《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》中的HFmrEF及HFpEF診斷標準［14］，其中HFmrEF診斷標準為：（1）有HF臨床癥狀和/或體征；（2）LVEF為40%～49%；（3）腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）＞35 ng/L和/或N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）＞125 ng/L；（4）左心室肥厚、左心房擴大或心臟舒張功能異常。HFpEF診斷標準為：（1）有HF臨床癥狀和/或體征；（2）LVEF≥50%；（3）BNP＞35 ng/L和/或NT-proBNP＞125 ng/L；（4）左心室肥厚、左心房擴大或心臟舒張功能異常。納入標準：（1）年齡≥40歲，性別不限；（2）紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級；（3）LVEF≥40%；（4）右房室瓣反流速率峰值（tricuspid regurgitation velocity，TRV）＞2.8 m/s；（5）PASP≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。排除標準：（1）LVEF＜40%者；（2）由肺部疾病所致右心衰竭、特發(fā)性肺動脈高壓、慢性血栓性肺動脈高壓、中度及以上慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、原因不明或機制復雜的肺動脈高壓者；（3）重度高血壓或血壓控制不佳者，即收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg；（4）近4周內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史者；（5）休克或血流動力學不穩(wěn)定者；（6）嚴重肝腎功能不全者；（7）對本研究藥物過敏者；（8）遺傳性或特發(fā)性血管性水腫者；（9）服用阿利吉侖進行降糖治療者。根據(jù)治療方案將所有患者分為對照組41例和觀察組42例。兩組患者年齡、女性占比、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙率、飲酒率、既往有HF住院史者所占比例、合并癥比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)陜西省人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者入院后均給予利尿劑、硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑等常規(guī)藥物，并叮囑患者臥床休息，限鹽飲食。在此基礎上，對照組患者采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）治療，并根據(jù)《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》推薦進行藥物滴定至患者最大耐受劑量［14］。觀察組患者將常規(guī)治療方案中的ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20170344），起始劑量為25 mg/次，2次/d，而后逐漸增加劑量至患者最大耐受劑量。注意事項：在采用沙庫巴曲纈沙坦治療前需停用ACEI 36 h進行藥物洗脫。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者治療前后超聲心動圖檢查結(jié)果?；颊呷∽髠?cè)臥位，應用Philip公司生產(chǎn)的epic7c心臟彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)檢測兩組患者左心房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、TRV、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、右心室舒張末期內(nèi)徑（right ventricular end-diastolic diameter，RVEDD），通過改良Simpson單平面法計算LVEF，通過右房室瓣反流差計算PASP。檢查均由本院同一位超聲科醫(yī)師進行。（2）根據(jù)歐洲呼吸協(xié)會及美國胸科協(xié)會頒布的《6 min 步行試驗技術標準》［15］檢測兩組患者治療前后6 min步行距離（6-minute walking distance，6MWD），并比較兩組患者治療前后心率。（3）采用堪薩斯市心肌病變問卷總體匯總評分（the overall summary score of the 15-item Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ-OSS-15）評估兩組患者治療前后生活質(zhì)量，包括活動限制、總體癥狀、生活質(zhì)量、社會限制4個領域，采用Likert評分法，評分越高表明患者生活質(zhì)量越好。（4）比較兩組患者治療前后心功能、腎功能指標，包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、K+、Na+、Cl-濃度。（5）隨訪6個月，比較兩組患者不良事件（包括心源性不良事件、癥狀性低血壓、腎功能損傷、高鉀血癥）及HF再住院發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲心動圖檢查結(jié)果 兩組患者治療前LAD、TRV、LVEDD、RVEDD、LVEF、PASP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后LAD、TRV、LVEDD、RVEDD小于對照組，LVEF高于對照組，PASP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后LAD、TRV、LVEDD、RVEDD分別小于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，PASP分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后超聲心動圖檢查結(jié)果比較（±s）Table 2 Comparison of echocardiography results between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；LAD=左心房內(nèi)徑，TRV=右房室瓣反流速率峰值，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，RVEDD=右心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分數(shù)，PASP=肺動脈收縮壓

組別 例數(shù)L A D（m m） T R V（m/s） L V E D D（m m） R V E D D（m m） L V E F（%） P A S P（m m H g）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 4 1 4 3.0±3.4 4 2.5±4.7 a 3.0 3±0.3 2 2.3 9±0.4 5 a 5 9.4±5.2 5 7.9±5.8 a 2 1.3±2.5 2 0.9±2.2 a 4 6±5 4 7±4 a 2 6±4 2 0±5 a觀察組 4 2 4 4.3±3.7 3 9.9±5.0 a 3.0 7±0.2 5 2.1 0±0.3 6 a 6 0.2±5.1 5 5.1±5.9 a 2 1.4±2.5 1 9.7±1.9 a 4 7±5 4 9±4 a 2 6±4 1 7±5 a t值 1.7 1 -2.4 2 0.7 6 -3.2 8 0.7 5 -2.2 1 0.0 3 -2.8 0 0.3 2 2.1 2 0.2 1 -3.0 2 P值 0.0 9 0.0 2 0.4 5 ＜0.0 1 0.4 5 0.0 3 0.9 8 ＜0.0 1 0.7 5 ＜0.0 5 0.8 4 ＜0.0 1

2.2 6MWD、心率及KCCQ-OSS-15 兩組患者治療前6MWD、心率及KCCQ-OSS-15比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后6MWD長于對照組，心率低于對照組，KCCQ-OSS-15高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后6MWD分別長于本組治療前，心率分別低于本組治療前，KCCQ-OSS-15分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后6MWD、心率及KCCQ-OSS-15比較（±s）Table 3 Comparison of 6MWD，heart rate and KCCQ-OSS-15 between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后6MWD、心率及KCCQ-OSS-15比較（±s）Table 3 Comparison of 6MWD，heart rate and KCCQ-OSS-15 between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；6MWD=6 min步行距離，KCCQ-OSS-15=堪薩斯心肌病變問卷總體匯總評分

組別 例數(shù) 6WMD（m） 心率（次/min） KCCQ-OSS-15（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 284.1±52.5 339.3±51.0a 78±9 76±6a 43.51±10.77 51.54±15.40a觀察組 42 285.5±50.2 390.4±50.5a 78±9 74±6a 44.12±11.25 58.24±12.53a t值 0.12 4.58 0.15 -2.30 0.25 2.18 P值 0.90 ＜0.01 0.88 0.02 0.80 0.03

2.3 心功能、腎功能指標 兩組患者治療前BNP、BUN、Cr、K+、Na+、Cl-濃度 及治療后 BUN、Cr、K+、Na+、Cl-濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后BNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后BNP分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后心功能、腎功能指標比較Table 4 Comparison of indexes of cardiac function and renal function between the two groups before and after treatment

2.4 不良事件及HF再住院發(fā)生情況 隨訪6個月，兩組患者心源性不良事件、癥狀性低血壓、腎功能損傷、高鉀血癥、HF再住院發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良事件、HF再住院發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of incidence of adverse events and HF rehospitalization between the two groups

3 討論

目前臨床多認為HFmrEF、HFpEF的可能發(fā)病機制為高血壓導致左心室重構(gòu)，由于長期高血壓引起的壓力超負荷導致向心性左心室肥厚、纖維化、重塑和舒張功能障礙，進而導致左心房高壓、左心房重構(gòu)、肺靜脈壓升高、肺動脈壓升高，最終繼發(fā)右心室、右心房重構(gòu)及功能障礙。此外，促炎性心血管和非心血管共存條件（如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、肺部疾病、吸煙）不僅可導致系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮、心肌、骨骼肌炎癥及纖維化，還可導致氧化應激反應增加，限制一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷信號（NO-cyclic guanosine monophosphate signaling，NO-cGMP）通路，進而導致心肌細胞肥大和肌纖維順應性降低［16-18］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后LAD、TRV、LVEDD、RVEDD小于對照組，LVEF高于對照組，PASP低于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦可有效改善HFmrEF及HFpEF患者的心臟結(jié)構(gòu)，降低PASP。此外，觀察組患者治療后6MWD長于對照組，心率、BNP低于對照組，KCCQ-OSS-15高于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦還可有效提高患者運動耐量及生活質(zhì)量，改善心功能。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療前后BUN、Cr、K+、Na+、Cl-濃度比較差異無統(tǒng)計學意義，且隨訪6個月，兩組患者心源性不良事件、癥狀性低血壓、腎功能損傷、高鉀血癥、HF再住院發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，表明采用沙庫巴曲纈沙坦治療并不會對HFmrEF及HFpEF患者的腎功能造成不利影響，且并未增加患者不良事件及HF再入院風險。

沙庫巴曲纈沙坦可同時抑制腦啡肽酶和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并通過其代謝產(chǎn)物LBQ657而增加腦啡肽酶降解的肽類，激活利鈉肽系統(tǒng)，進而發(fā)揮抗HF作用［19-20］。CLEMENTS等［12］研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可降低肺動脈高壓大鼠PASP，分析原因可能與肺血管系統(tǒng)中cGMP信號通路及利鈉肽系統(tǒng)的激活有關。ANDERSEN等［21］研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可降低肺動脈高壓大鼠右心室收縮壓、改善右心室肥大和擴張情況。KOBALAVA等［22］研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF患者血漿內(nèi)皮素1水平，可能與沙庫巴曲纈沙坦可阻斷血管緊張素Ⅱ受體有關。本研究觀察組患者治療后PASP降低，LVEF升高，左心房及右心室結(jié)構(gòu)得到改善可能與利鈉肽系統(tǒng)激活、cGMP水平升高及血管收縮肽減少有關。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能有效降低HFmrEF及HFpEF患者PASP，改善心臟結(jié)構(gòu)及功能，提高患者運動耐量及生活質(zhì)量，且安全性高；但本研究納入樣本量較小，且選取對象僅為HFmrEF及HFpEF患者，不能代表所有HF患者，隨訪時間較短，未進一步檢測肺動脈舒張壓，后期將擴大樣本量、延長隨訪時間、增加觀察指標，通過代謝機制進一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻：馮盼盼、郭偉、程功進行文章的構(gòu)思與設計；馮盼盼、程功進行研究的實施與可行性分析；賈碩、關蕾、張驥進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；馮盼盼、郭偉、賈碩進行結(jié)果分析與解釋；馮盼盼撰寫論文；郭偉、程功進行論文的修訂；程功負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。