鄺詠瑤，葉坤林，江梓杰，梁建業(yè)，史長(zhǎng)征，羅良平

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510632)

甲狀腺結(jié)節(jié)臨床常見，發(fā)病率逐年攀升。彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)為常用的監(jiān)測(cè)水分子運(yùn)動(dòng)的MR檢查方法，對(duì)鑒別良惡性腫瘤具有較高價(jià)值，但DWI采用單指數(shù)模型，并未考慮微血管灌注的影響。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion, IVIM)-DWI應(yīng)用多組b值進(jìn)行擬合計(jì)算，可將單純水分子擴(kuò)散與微灌注信息分離[1]。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)IVIM-DWI與DWI診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的效能。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞為“IVIM”“intravoxel incoherent motion”“diffusion-weighted imaging”“DWI”“thyroid nodule”“thyroid cancer”“thyroid carcinoma”，中文檢索詞為“體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)”“彌散加權(quán)成像”“甲狀腺結(jié)節(jié)”“甲狀腺腫瘤”“甲狀腺癌”，并手動(dòng)檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)；檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年5月，限定語(yǔ)種為中文及英文。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受DWI或IVIM-DWI；②病理結(jié)果明確；③四格表數(shù)據(jù)完整；④樣本量不少于20例，其中惡性比例不小于20%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)重復(fù)使用；②評(píng)論、綜述等非論著文獻(xiàn)；③4項(xiàng)以上診斷性質(zhì)量評(píng)價(jià)工具2(quality assessment of diagnostic accuracy studies 2, QUADAS-2)評(píng)分為“不確定”或“否”；④DWI所用b值<500 s/mm2。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，有分歧時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致；提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國(guó)家、研究類型、MR設(shè)備等基本特征以及真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(D)、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)對(duì)應(yīng)的四格表數(shù)據(jù)。以QUADAS-2評(píng)分評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量，“是”“否”或“不清楚”評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)及臨床適用性各條目。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 12.0及Meta-disc 1.4軟件，以Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)ADC值及D值定性診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的閾值效應(yīng)，P<0.05提示其閾值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；以Q檢驗(yàn)及I2值分析文獻(xiàn)異質(zhì)性，I2>50%且Q檢驗(yàn)P<0.05表示存在異質(zhì)性。對(duì)ADC值及D值的四格表數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，計(jì)算合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio, PLR)及陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)，并繪制ADC值及D值鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic, SROC)曲線，采用Z檢驗(yàn)比較D值與ADC值的AUC差異。建立Fagan諾謨圖，評(píng)估ADC值及D值的驗(yàn)后概率。以Deek檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步檢出363篇文獻(xiàn)。經(jīng)納入及排除條件篩選(圖1)，最終獲得17篇文獻(xiàn)[2-18]，包括12篇英文文獻(xiàn)[7-18]和5篇中文文獻(xiàn)[2-6]；其中前瞻性研究8篇[5,7,9-11,14-15,17]，回顧性研究9篇[2-4,6,8,12-13,16,18]，見表1；共1 110例患者、1 421個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)，其中787個(gè)良性、634個(gè)惡性。

表1 納入17篇文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

17篇文獻(xiàn)中，12篇[2,6-14,16-17]單獨(dú)采用ADC進(jìn)行分析，4篇[3,5,15,18]同時(shí)采用D值及ADC值，1篇[4]僅采用D值。文獻(xiàn)[18]采用2種方法勾畫病灶ROI以計(jì)算D值，分別以整個(gè)結(jié)節(jié)或其實(shí)性部分作為ROI進(jìn)行分析，故D值診斷Meta分析共納入該組6個(gè)數(shù)據(jù)集。QUADAS-2評(píng)分結(jié)果顯示，多數(shù)文獻(xiàn)具有中低偏倚風(fēng)險(xiǎn)及較好的臨床適用性(圖2)。

圖2 QUADAS-2偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總圖

2.2 Meta分析結(jié)果 采用雙變量混合模型對(duì)ADC及D值鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的效能進(jìn)行Meta分析。ADC值的合并敏感度、合并特異度、PLR及NLR分別為0.88(0.85，0.91)、0.90(0.85，0.94)、8.86(5.66，13.88)及0.13(0.10，0.16)，D值分別為0.85(0.71，0.92)、0.90(0.85，0.94)、8.77(5.29，14.55)及0.17(0.09，0.34)。SROC曲線(圖3)顯示，ADC值的AUC[0.92(0.89，0.94)]與D值[0.93(0.90，0.95)]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.299，P=0.385)。諾謨圖(圖4)顯示，根據(jù)臨床表現(xiàn)或超聲結(jié)果預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)惡性概率為50%時(shí)，如ADC或D值診斷為陽(yáng)性，其驗(yàn)后惡性概率均增加至90%；如ADC或D值診斷為陰性，則惡性概率分別降低至11%及15%。

圖3 ADC值(A)及D值(B)診斷甲狀腺腫瘤良惡性的SROC

圖4 ADC值(A)及D值(B)的諾謨圖

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，ADC值的合并敏感度I2=55.0%、P=0.45，合并特異度I2=70.5%、P<0.001；而D值的合并敏感度I2=61.2%、P=0.02，合并特異度I2=0、P=0.47，提示文獻(xiàn)中ADC值的合并特異度及D值的合并敏感度均存在異質(zhì)性。ADC值及D值診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)無(wú)明顯閾值效應(yīng)(r=-0.113、-0.145，P=0.676、0.784)。見表2。針對(duì)研究類型、設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)、b值、ROI等因素進(jìn)行分析，均未檢出明確的異質(zhì)性來(lái)源。

表2 ADC值的回歸及亞組分析

Deek漏斗圖(圖5)顯示，ADC的回歸線近似垂直于診斷比值比軸線，ADC及D值相應(yīng)Deek線性回歸結(jié)果分別為t=0.45(P=0.66)和t=-1.13(P=0.32)，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖5 ADC值(A)及D值(B)的Deek漏斗圖

3 討論

目前DWI已廣泛用于臨床，ADC值可提供分子水平的信息。IVIM-DWI可實(shí)現(xiàn)單獨(dú)估測(cè)水分子彌散及毛細(xì)血管灌注狀態(tài)，其中D代表緩慢擴(kuò)散成分，反映真實(shí)的擴(kuò)散水平；D*代表快速擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)組分，與平均血流速度及微血管長(zhǎng)度有關(guān)；f為灌注分?jǐn)?shù)，反映毛細(xì)血管血容量[19]。相比良性病變，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)細(xì)胞更密集、細(xì)胞外間隙更小，水分子布朗運(yùn)動(dòng)受限，使D及ADC值作為反映水分子彌散水平的參數(shù)在鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

既往有學(xué)者[20]采用Meta分析觀察DWI鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的價(jià)值。本研究以嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)IVIM-DWI及不同指數(shù)模型的診斷效能，發(fā)現(xiàn)D值及ADC值對(duì)診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)均有較高的敏感度及特異度；且諾謨圖提示DWI及IVIM-DWI可有效提高診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率。理論上，IVIM-DWI中的D值較DWI的ADC值更接近組織的真實(shí)擴(kuò)散程度。本研究發(fā)現(xiàn)IVIM-DWI的D值與ADC值的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示D值相比ADC值對(duì)于鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)；但D*及f可提供與微灌注相關(guān)信息，反映腫瘤血管生成狀況，有助于鑒別診斷[4,15]。此外，甲狀腺位置表淺，常規(guī)DWI易受磁敏感偽影影響導(dǎo)致信號(hào)丟失及圖像變形[21]，為獲得更真實(shí)的擴(kuò)散信息，往往需采用較高b值，使圖像信噪比降低；而IVIM-DWI針對(duì)不同分布b值進(jìn)行擬合，穩(wěn)定性及可重復(fù)性更高[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)ADC值的合并特異度及D值的合并敏感度存在異質(zhì)性；Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果提示閾值效應(yīng)并非主要異質(zhì)性來(lái)源；亞組分析及Meta回歸均未檢出ADC值及D值異質(zhì)性的明確來(lái)源，而對(duì)ADC值的匯總結(jié)果顯示納入連續(xù)性病例或隨機(jī)研究可能具有更高的敏感度和較低的特異度(P=0.06)，但可能由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，導(dǎo)致差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，D值及ADC值鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)效能相當(dāng)，而IVIM-DWI參數(shù)可提供更多結(jié)節(jié)相關(guān)信息，且結(jié)果穩(wěn)定性及可重復(fù)性更佳。本研究的主要不足：①納入的IVIM-DWI研究偏少；②未對(duì)IVIM-DWI各參數(shù)的診斷效能進(jìn)行比較；③地域來(lái)源較單一。