李全榮， 戴偉超， 王 芳， 陳佩芳

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是近年來(lái)比較受關(guān)注的一種自身免疫性腦炎。2007年，Dalmau等[1]在12例卵巢畸胎瘤并發(fā)精神行為異?；颊叩难搴湍X脊液中分離出抗NMDAR抗體并首次命名。59%的抗NMDAR腦炎患者合并不同部位的畸胎瘤，其中95%為卵巢畸胎瘤[2]，手術(shù)切除畸胎瘤結(jié)合免疫治療有較好的療效。本研究總結(jié)3例卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

1.1一般資料 3例中，例1年齡28歲，從發(fā)病至確診時(shí)間為63 d，無(wú)明顯誘因，發(fā)病前有畏冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀。例2年齡19歲，從發(fā)病至確診時(shí)間為94 d，在情緒誘因下發(fā)病，無(wú)明顯前驅(qū)癥狀。例3年齡15歲，從發(fā)病至確診時(shí)間為40 d，在情緒誘因下發(fā)病，無(wú)明顯前驅(qū)癥狀。3例均有精神癥狀，其中例1和例2有抽搐及癲癇發(fā)作。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)具有≥1種臨床癥狀(行為認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙、記憶障礙、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、低通氣)。(2)腦脊液中抗NMDAR抗體陽(yáng)性。

1.3方法 回顧3例患者的發(fā)病誘因、前驅(qū)癥狀、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后，結(jié)合近年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)。

1.4結(jié)果 3例患者平均年齡20.67歲，從發(fā)病至確診平均時(shí)間為65.67 d， 2例術(shù)前經(jīng)機(jī)械通氣支持。3例頭顱MRI檢查均未見(jiàn)異常，腦電圖、腫瘤標(biāo)記物及腦脊液和血清抗NMDAR抗體檢查結(jié)果見(jiàn)表1。3例患者均先接受免疫治療，其中例1和例2 病情較重，使用丙種球蛋白聯(lián)合激素治療，并進(jìn)行血漿置換，效果欠佳，出現(xiàn)昏迷；例3癥狀較輕，僅接受激素治療，仍時(shí)有精神癥狀。3例接受免疫治療后病情未明顯改善，即行手術(shù)治療(例1和例2行雙側(cè)附件切除術(shù)，例3行左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù))，術(shù)后病理均為卵巢畸胎瘤，術(shù)后繼續(xù)行免疫治療，例1和例3預(yù)后良好，例2病情較重，仍處于昏迷狀態(tài)。

表1 3例卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎患者檢查結(jié)果Tab.1 Examination results of 3 cases of ovarian teratoma-associated anti-NMDAR encephalitis

2 討 論

抗NMDAR腦炎是一種新型的邊緣葉腦炎，越來(lái)越多研究顯示，該病與卵巢畸胎瘤相關(guān)[4]。由于卵巢畸胎瘤內(nèi)含有異位表達(dá)的NMDAR亞基，刺激機(jī)體產(chǎn)生特定抗體，并作用于神經(jīng)元上的NMDAR，導(dǎo)致多巴胺和谷氨酸調(diào)節(jié)失衡，從而產(chǎn)生精神癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙[5]。但目前該病的發(fā)病機(jī)制尚存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，NMDAR表達(dá)于卵巢畸胎瘤的鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)，神經(jīng)組織中無(wú)NMDAR表達(dá)[6]。本研究3例患者術(shù)后均在病理切片中找到成熟的腦組織，提示卵巢畸胎瘤的腦組織可能與疾病的發(fā)生有關(guān)。由于技術(shù)限制，筆者醫(yī)院目前尚無(wú)法檢測(cè)腫瘤中NMDAR的表達(dá)。

抗NMDAR腦炎多發(fā)于12～45歲，發(fā)病年齡中位數(shù)為21歲，男女比例1∶4，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，86%的患者有發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)精神行為異常、癇性發(fā)作、言語(yǔ)/運(yùn)動(dòng)障礙等[7]。本研究3例均有精神異常表現(xiàn)，其中例1有前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為畏冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱和全身酸痛；另2例首發(fā)癥狀表現(xiàn)為記憶力下降、精神萎靡、失眠，隨后出現(xiàn)精神異常。因該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者首診于精神科，延誤了治療，導(dǎo)致病程延長(zhǎng)，甚至病情加重，影響了預(yù)后。本研究3例從出現(xiàn)癥狀到確診時(shí)間均較長(zhǎng)，平均65.67 d，2例為外院轉(zhuǎn)入，因中樞性通氣功能不足分別行氣管插管及氣管切開(kāi)機(jī)械輔助通氣?？梢?jiàn)該病如能盡早確診，及時(shí)切除腫瘤，可改善預(yù)后。

抗NMDAR腦炎患者可通過(guò)頭顱MRI、腦電圖、腦脊液及血清抗NMDAR抗體檢測(cè)診斷，但頭顱MRI及腦電圖表現(xiàn)均無(wú)特異性，約55%的患者頭顱MRI有異常表現(xiàn)，表現(xiàn)為脫髓鞘改變、側(cè)腦室旁的腦白質(zhì)變性、急性播散性腦脊髓炎樣改變等[8]。部分患者發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)異常腦電圖，常表現(xiàn)為額、顳慢波或δ波，有時(shí)可監(jiān)測(cè)到癲癇樣放電，但均無(wú)特異性?？筃MDAR抗體檢測(cè)特異性高，腦脊液和血清抗體檢測(cè)的敏感性分別為100%和85%，且抗體滴度與臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，尤其是腦脊液中的抗體滴度[9]。但因較多醫(yī)院未開(kāi)展抗NMDAR抗體檢測(cè)，診斷困難。本研究中，3例患者頭顱MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，2例腦電圖異常，2例腦脊液中抗體滴度較高，病情較重，與上述文獻(xiàn)一致。臨床上對(duì)于有精神癥狀的年輕女性，神經(jīng)科及婦科醫(yī)生需警惕該病的可能，建議篩查血清及腦脊液抗NMDAR抗體，并完善胸部和腹部CT及超聲檢查。

研究顯示，合并卵巢腫瘤的腦炎患者，免疫治療聯(lián)合手術(shù)切除者預(yù)后較未手術(shù)及無(wú)腫瘤者好，且早期手術(shù)者的預(yù)后較晚期手術(shù)者好[10]。本研究3例均行腹腔鏡卵巢腫物剝除術(shù)或附件切除術(shù)聯(lián)合免疫治療，2例因病情較重，使用一線(xiàn)聯(lián)合二線(xiàn)免疫治療后效果欠佳，例1手術(shù)后精神癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，例2術(shù)后癥狀無(wú)改善，考慮與手術(shù)較晚有關(guān)，例3使用一線(xiàn)免疫治療后精神癥狀好轉(zhuǎn)，手術(shù)切除腫瘤后癥狀消失?？梢?jiàn)手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)于患者預(yù)后至關(guān)重要。研究顯示，該病復(fù)發(fā)率為10%～20%[11]，多數(shù)復(fù)發(fā)癥狀較初次發(fā)作輕，且與抗體滴度呈正相關(guān)。因此，患者疾病恢復(fù)后仍需監(jiān)測(cè)抗體滴度，并隨訪(fǎng)有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。