陳麗婷， 林 希， 施曉容， 鄭愛東

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多見于年輕人，兒童也不少見。本病的發(fā)生與腫瘤有一定相關(guān)性，特別是卵巢畸胎瘤[1-2]。主要臨床癥狀為癲癇發(fā)作、精神行為異常、不自主動(dòng)作、言語(yǔ)障礙、不同程度意識(shí)障礙以及睡眠障礙等，腦脊液或血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性，部分患者病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重者可危及生命，治療方式以免疫治療和切除腫瘤為主[3]。該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，容易誤診為顱內(nèi)感染、難治性癲癇或精神疾病等[4-5]，延誤最佳治療時(shí)機(jī)。若患者能得到早診斷、早治療，則預(yù)后較好[6]?，F(xiàn)回顧性分析2015年7月-2019年7月收治的7例抗NMDAR腦炎患兒的臨床資料，總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)，便于早期診治，避免延誤治療。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 7例中，男童3例，女童4例，發(fā)病年齡為29～166個(gè)月，入院時(shí)發(fā)病時(shí)間為2～18 d。

符合以下3條可診斷抗NMDAR腦炎[7]：(1)快速起病(病程<3個(gè)月)，臨床表現(xiàn)至少具備以下6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)，包括：精神行為異?；蛘J(rèn)知功能障礙，語(yǔ)言功能障礙(連續(xù)的強(qiáng)迫言語(yǔ)、言語(yǔ)減少、緘默)，癲癇發(fā)作，運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)，意識(shí)水平下降，自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣。(2)腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性。(3)排除其他可能病因，如病毒性腦炎、腦腫瘤、代謝性疾病、藥物中毒等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意。

1.2方法 收集患兒的臨床資料，包括一般資料(性別、年齡、發(fā)病時(shí)間)、臨床癥狀(首發(fā)癥狀、病程中累積的癥狀)、輔助檢查(腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液和血清抗NMDAR抗體、視頻腦電圖、顱腦磁共振以及全腹彩超)、治療效果和轉(zhuǎn)歸以及隨訪情況。

2 結(jié) 果

2.1臨床癥狀 首發(fā)癥狀：癲癇發(fā)作4例，精神行為異常2例，不自主運(yùn)動(dòng)1例。臨床癥狀：癲癇發(fā)作6例，其中部分性發(fā)作3例，部分性發(fā)作合并驚厥持續(xù)狀態(tài)1例，部分性發(fā)作合并全面性發(fā)作1例，全面性發(fā)作1例；精神行為異常6例(表現(xiàn)為煩躁不安、大喊大叫、易激惹、胡言亂語(yǔ)、咬人)；不自主動(dòng)作5例(表現(xiàn)為不自主扭轉(zhuǎn)身體或肢體，抽動(dòng)、咂嘴、咀嚼樣動(dòng)作，不自主張口、伸舌)；言語(yǔ)障礙6例(表現(xiàn)為言語(yǔ)少、緘默、言語(yǔ)不清、表達(dá)障礙、找詞困難)；肢體運(yùn)動(dòng)障礙2例(表現(xiàn)為無(wú)法行走、行走不穩(wěn))；意識(shí)障礙6例(表現(xiàn)為嗜睡、神志朦朧、淺昏迷)；自主神經(jīng)功能紊亂(表現(xiàn)為中樞性低通氣、睡眠紊亂、大小便失禁、尿潴留)；其他癥狀包括發(fā)熱、頭痛、嘔吐、皮膚瘙癢以及口腔、喉部不適。7例中，合并支氣管肺炎1例，合并肺炎支原體肺炎1例。神經(jīng)系統(tǒng)體征陽(yáng)性4例，表現(xiàn)為雙側(cè)腱反射亢進(jìn)對(duì)稱、閉目難立征陽(yáng)性，四肢肌張力增高。7例患兒病程中出現(xiàn)的主要癥狀均累積≥3個(gè)，無(wú)單一癥狀者。

2.2輔助檢查 (1)實(shí)驗(yàn)室檢查(表1)。7例均行腦脊液常規(guī)檢查以及抗NMDAR抗體測(cè)定。常規(guī)檢測(cè)結(jié)果異常4例，其中細(xì)胞數(shù)升高4例(30×106～95×106L-1)，微量蛋白升高1例(0.79 g/L)，氯化物下降2例(116～117 mmol/L)，葡萄糖升高1例(4.22 mmol/L)。腦脊液抗NMDAR抗體均陽(yáng)性，滴度范圍為1∶1～1∶320。4例行血清抗NMDAR抗體檢查，陽(yáng)性2例(滴度1∶10)。(2)顱腦MRI檢查。7例均行顱腦MRI檢查，檢查時(shí)間距發(fā)病5～33 d，結(jié)果示右額葉病灶1例(患兒3)，右側(cè)顳角旁顳葉及小腦蚓部病變1例(患兒7)，其余5例均正常(圖1)。(3)視頻腦電圖檢查。7例均行視頻腦電圖檢查，異常4例，正常3例；背景活動(dòng)偏慢3例，δ慢波活動(dòng)3例，極度δ刷1例，陣發(fā)性快波節(jié)律1例，枕區(qū)缺乏α優(yōu)勢(shì)節(jié)律1例。(4)腫瘤篩查。7例均行全腹彩超檢查，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

表1 7例抗NMDAR腦炎患兒輔助檢查結(jié)果Tab.1 Results of auxiliary examination of anti-NMDAR encephalitis in 7 subjects

NMDAR：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體。A：右側(cè)額葉FLAIR像呈稍高信號(hào)(患兒3)；B：右側(cè)顳角旁顳葉FLAIR像呈高信號(hào)(患兒7)。圖1 2例抗NMDAR腦炎患兒顱腦MRIFig.1 Brain MRI of anti-NMDAR encephalitis in 2 subjects

2.3治療轉(zhuǎn)歸與隨訪情況 7例均予一線免疫治療，具體方案如下：甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈沖擊15～20 mg/(kg·d),連用3 d，改用2 mg/(kg·d)靜脈滴注(靜滴)，連用4 d，共3周，后改用潑尼松片2 mg/(kg·d)口服治療，根據(jù)病情，3～6個(gè)月減停。靜脈注射丙種球蛋白治療1 g/(kg·d)，共 2 d。因一線免疫治療4周無(wú)效改二線免疫治療3例，具體方案如下：利妥昔單抗(375 mg/m2)靜滴，每周1次，連用4周；環(huán)磷酰胺(10 mg/kg)靜滴，連用2 d，2周1次，共4～5個(gè)月。其他對(duì)癥治療包括抗癲癇、降顱壓以及康復(fù)治療等。1例先予利妥昔單抗治療無(wú)效后，予環(huán)磷酰胺治療；另2例因經(jīng)濟(jì)原因直接予環(huán)磷酰胺治療。2例復(fù)發(fā)者分別予一線免疫治療后3個(gè)月(停用潑尼松2 d)和11個(gè)月(停用潑尼松7個(gè)月)病情復(fù)發(fā)。具體見表2。

表2 7例抗NMDAR腦炎患兒治療與預(yù)后Tab.2 Treatment and prognosis of anti-NMDAR encephalitis in 7 subjects

3 討 論

Dalmau等于2007年首次發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎見于卵巢畸胎瘤患者[8]，該病也見于不患有卵巢畸胎瘤的成人以及兒童的各年齡階段。文獻(xiàn)報(bào)道，女性發(fā)病率較高[1,9]，但也有學(xué)者認(rèn)為無(wú)明顯性別差異[3]。本研究7例中，女童4例，男童3例，未見性別差異。可能與樣本量、種族、區(qū)域以及不同年齡階段等因素有關(guān)?？筃MDAR腦炎易合并腫瘤，年齡越小，發(fā)生率越低，<12歲兒童的發(fā)生率<6%[10]。本研究中7例患兒均未檢出腫瘤，但為避免漏診，需定期進(jìn)行腫瘤篩查。

抗NMDAR腦炎主要由表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的NMDAR抗體與相應(yīng)的NMDAR結(jié)合，誘導(dǎo)其內(nèi)化和交聯(lián)，可逆性下調(diào)NMDAR的表達(dá)，使其功能下降，從而出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)[11]。目前，大多認(rèn)為NMDAR抗體來(lái)自鞘內(nèi)合成[12-13]。本研究中，7例患兒腦脊液抗NMDAR抗體均陽(yáng)性，4例行血清抗NMDAR抗體檢測(cè)的患兒2例陽(yáng)性，且腦脊液抗體滴度高于血清抗體滴度，也支持抗體鞘內(nèi)合成的觀點(diǎn)。

抗NMDAR腦炎表現(xiàn)形式多樣，首發(fā)癥狀以癲癇發(fā)作、精神行為異常最常見[9,14]，且均累積3個(gè)以上抗NMDAR腦炎的主要臨床癥狀，無(wú)單一癥狀患兒[3]，本研究結(jié)果與之一致。因此，對(duì)于以癲癇發(fā)作或精神行為異常為首發(fā)癥狀的兒童，病情發(fā)展出現(xiàn)多個(gè)抗NMDAR腦炎的主要癥狀時(shí)，需高度警惕該病可能，及時(shí)完善相關(guān)抗體檢測(cè)，以便盡早確診。

文獻(xiàn)報(bào)道，抗NMDAR腦炎患兒腦電圖異常者占半數(shù)以上，甚至高達(dá)83.0%～92.5%，多表現(xiàn)為慢波活動(dòng)，少數(shù)存在癲癇波，極度δ刷少見，存在極度δ刷的均為重癥患兒[3,9,15]。本研究7例患兒均行視頻腦電圖檢查，其中4例(57.14%)異常，表現(xiàn)為廣泛或局灶慢波活動(dòng)，僅1例(患兒7)出現(xiàn)極度δ刷，其病情危重且一線免疫治療效果差。本研究腦電圖異常率較文獻(xiàn)報(bào)道低，可能與樣本量較小及患兒病情危重程度、腦電圖檢測(cè)時(shí)機(jī)和檢測(cè)持續(xù)時(shí)間有關(guān)。

抗NMDAR腦炎患者顱腦MRI異常率為38%～50%，主要累及顳葉、額葉、枕葉和頂葉，部分病灶亦見于基底節(jié)、丘腦、胼胝體、腦干、小腦等[3,9,16]。本研究中，7例均行顱腦MRI檢查，異常者2例(25%)，病灶主要位于額葉、顳葉和小腦。異常檢出率低可能與檢測(cè)時(shí)機(jī)的選擇有關(guān)。因抗NMDAR腦炎早期以功能性損傷為主[17]，一般不造成細(xì)胞腫脹和死亡，早期MRI檢查敏感性低。

目前，抗NMDAR腦炎以免疫治療為主，甲潑尼龍琥珀酸鈉、丙種球蛋白、血漿置換為一線治療，二線治療有利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等[10]。利妥昔單抗是一種嵌合性單克隆抗體，通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，清除B淋巴細(xì)胞和表達(dá)CD20的漿母細(xì)胞，同時(shí)減少細(xì)胞因子的生成，抑制T細(xì)胞功能。環(huán)磷酰胺能夠抑制DNA合成，阻斷T和B淋巴細(xì)胞發(fā)育，抑制細(xì)胞和體液免疫[18]。二線免疫治療主要用于復(fù)發(fā)、重癥或一線免疫治療效果差的患者[19]。至于何時(shí)啟動(dòng)二線治療，目前意見尚不統(tǒng)一。有學(xué)者認(rèn)為，開始一線免疫治療后4周，如病情無(wú)明顯改善可予二線免疫治療[20]；也有研究認(rèn)為，一線免疫治療后14 d，改良Rankin量表評(píng)分≥3分可考慮二線免疫治療[3]。因利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺均能抑制體液和細(xì)胞免疫，若一線免疫治療無(wú)效，建議盡早應(yīng)用二線免疫治療藥物以便盡早緩解病情。本研究7例患兒經(jīng)一線治療4周后，3例治愈或明顯好轉(zhuǎn)，3例無(wú)效患兒接受二線治療后痊愈，1例無(wú)效患兒因家屬因素自動(dòng)出院。因此，積極的免疫治療是良好預(yù)后的關(guān)鍵[21]。

此外，抗NMDAR腦炎治愈后有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。賀菲菲等[22]研究顯示，抗NMDAR腦炎3 a內(nèi)復(fù)發(fā)率31%，既有單次復(fù)發(fā)，也有多次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)原因與減停激素等有關(guān)[23]。本研究7例中，復(fù)發(fā)2例(例3和例5)，分別于停用激素2 d和7個(gè)月后出現(xiàn)，患兒僅接受一線免疫治療，復(fù)發(fā)前無(wú)感染病史，復(fù)查腹部超聲未探及腫瘤。而接受二線免疫治療后治愈的患兒，隨訪22～45個(gè)月，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3]?？梢姡€治療可有效減少?gòu)?fù)發(fā)，值得推廣[1]。