王 攀 鄭源泉 盧靜靜 付桂莉

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院，武漢，430016

嬰兒血管瘤(infantile hemangioma, IH)是嬰幼兒時(shí)期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率約為4%～5%，60%發(fā)生在頭面部，軀干及四肢占30%～40%[1]。臨床上根據(jù)其疾病的發(fā)展過程，分為增殖期、穩(wěn)定期及消退期[2]。雖然血管瘤有一定的自限性，但處于增殖期的患兒如未得到及時(shí)有效的治療，可以合并皮膚破潰、感染，瘢痕形成以及眼周壓迫導(dǎo)致視力下降、鼻部壓迫引起氣道堵塞等嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]，嚴(yán)重影響患兒及家屬的身心健康，因此建議早期治療。

根據(jù)Luu和Frieden的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,將IH分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[4]。中低風(fēng)險(xiǎn)IH的治療方案可選擇局部治療，主要有外用β受體阻滯劑、局部硬化劑注射及脈沖染料激光等治療方法。國內(nèi)外已有學(xué)者證實(shí)外用β受體阻滯劑治療淺表性IH療效顯著[5-8]。目前國內(nèi)主要使用噻嗎洛爾滴眼液和卡替洛爾滴眼液外敷封包治療，在治療過程中容易出現(xiàn)濕疹、潰瘍等不良反應(yīng)[9]。如何在治療IH的同時(shí)又能減少不良反應(yīng)，目前國內(nèi)外研究較少。我院使用2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合多磺酸粘多糖乳膏治療嬰兒中低風(fēng)險(xiǎn)、淺表性、增殖期血管瘤，能夠有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選取本院2016年12月至2020年11月在我院皮膚科就診的嬰兒血管瘤患兒；根據(jù)病史、體征及局部彩超確診為中低風(fēng)險(xiǎn)嬰兒血管瘤患兒。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡1～6個(gè)月；②根據(jù)國際分級(jí)為中、低風(fēng)險(xiǎn)IH；③皮損深度在彩色多普勒下≤3 mm；④患兒生命體征穩(wěn)定；⑤能夠按規(guī)定接受治療；⑥家長或法定監(jiān)護(hù)人自愿參加并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①β受體阻滯劑過敏史；②心電圖提示：II至III度房室傳導(dǎo)阻滯；③竇性心動(dòng)過緩、心力衰竭；④臨床上符合淺表性IH的標(biāo)準(zhǔn)，但皮損深度在彩色多普勒下>3 mm，皮損為深在性或混合性、處于非增殖期、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)的IH[4]；⑤支氣管哮喘及有氣道敏感性疾??；⑥雷諾綜合征或其他周圍血管疾??；⑦正在參加另一項(xiàng)臨床研究；⑧經(jīng)過其他方案治療。

1.1.3 終止標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件者；②治療1個(gè)月后瘤體增大超過20%。

1.2 研究方法 隨機(jī)分為試驗(yàn)組對(duì)照組，試驗(yàn)組給予2%卡替洛爾滴眼液(中國大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H10950121)濕敷。具體方法如下：①將醫(yī)用紗布對(duì)疊3～4層沿皮損處修剪等大范圍；②2%卡替洛爾滴眼液倒入醫(yī)用紗布至完全浸濕，不向外滴水為合適；③將完全浸濕的紗布濕敷皮損處并用保鮮膜封包以增加藥物的滲透，每天2次，每次1 h。2次之間間隔12 h[8]，敷完后將多磺酸粘多糖乳膏(德國Mobilat Produktions GmbH企業(yè)生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20110296)均勻涂抹皮損表面，抹藥范圍多出皮損邊緣0.5 cm，并充分按摩直至完全吸收，每天2次。對(duì)照組僅給予2%卡替洛爾滴眼液濕敷(具體方法同上)。2組均隨訪并記錄每組治療1、3、6個(gè)月后的療效及不良反應(yīng)。

1.3 療效指標(biāo)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

1.3.1 療效指標(biāo) 選擇三名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的皮膚科醫(yī)生，根據(jù)瘤體顏色和范圍，采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)雙盲評(píng)價(jià)，取多數(shù)為評(píng)價(jià)結(jié)果，然后根據(jù)Achauer提出的國際通用的IV級(jí)分類法[10]：I級(jí)：瘤體與治療前相比消退0～25%；II級(jí)：瘤體與治療前相比消退26%～50%；III級(jí)：瘤體與治療前相比消退51%～75%；IV級(jí)：瘤體與治療前相比消退76%～100%。治療有效率為(II+III+IV)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 治療前后均在門診使用數(shù)碼相機(jī)照相，并保持光線及拍攝角度一致，相機(jī)采用佳能專業(yè)相機(jī)6D，白平衡及焦距盡量一致，記錄瘤體大小、顏色、質(zhì)地等變化。治療前后密切觀察瘤體是否起疹、脫皮、發(fā)紅、變白、水皰、破潰糜爛[11,12]；并每次復(fù)診復(fù)查心電圖、隨機(jī)血糖、血壓及肝腎功能等來監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不良反應(yīng)[13,14]，如出現(xiàn)治療1個(gè)月后瘤體增大超過20%的，治療方案應(yīng)升級(jí)為口服普萘洛爾治療。治療過程記錄有無睡眠障礙、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，治療有效率及反應(yīng)發(fā)生率計(jì)數(shù)資料之間兩兩比較均進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料之間的兩兩比較用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集IH患兒227例(剔除9例，其中7例在治療過程中瘤體仍持續(xù)增大，超過20%，改為口服普萘洛爾治療，2例未能堅(jiān)持治療)，最后符合標(biāo)準(zhǔn)的患兒共218例。隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組(113例)給予2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合多磺酸粘多糖乳膏外用治療；患兒男56例，女57例，平均年齡(3.06±0.41)個(gè)月，頭頸部35例、軀干55例、四肢20例，皮損面積0.28～82 cm2，平均(13±2.60)cm2。對(duì)照組105例給予2%卡替洛爾滴眼液外用治療，患兒男53例，女52例，平均年齡(3.40±0.39)個(gè)月，頭頸部31例、軀干52例、四肢22例，皮損面積0.42～88 cm2，平均(12.5±2.52)cm2。2組性別、年齡、發(fā)病部位、平均皮損面積間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性,見表1。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者一般臨床特征的比較

2.2 臨床療效 本研究隨訪時(shí)間6個(gè)月，未出現(xiàn)終止標(biāo)準(zhǔn)的病例，2組患兒均堅(jiān)持遵醫(yī)囑完成治療，治療后瘤體較前明顯縮小，顏色變淡，質(zhì)地變軟；瘤體均得到有效地控制(圖1、2)。結(jié)果：試驗(yàn)組在治療1、3、6個(gè)月后有效率18.58%、55.75%、76.11%；對(duì)照組17.14%、52.38%、72.38%。2組比較治療后的第1、3、6個(gè)月有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。通過線性相關(guān)檢驗(yàn)顯示隨著治療時(shí)間的增加，兩組治療有效率逐漸增高，療程和療效呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

圖1 1a：2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合多磺酸粘多糖乳膏治療前；1b：治療1個(gè)月；1c：治療3個(gè)月；1d：治療6個(gè)月

圖2 2a:2%卡替洛爾滴眼液治療前；2b:治療1個(gè)月；2c:治療3個(gè)月；2d:治療6個(gè)月

表2 兩組臨床療效比較及療效與療程的相關(guān)性分析 例

2.3 不良反應(yīng) 本研究通過復(fù)查心電圖、隨機(jī)血糖、血壓及肝腎功能等檢查，未出現(xiàn)心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統(tǒng)不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)夢(mèng)魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生率僅限于瘤體，表現(xiàn)為用藥后瘤體出現(xiàn)濕疹、潰瘍等(圖3)。其中試驗(yàn)組局部皮損處出現(xiàn)濕疹2例、潰瘍0例；對(duì)照組皮損處出現(xiàn)濕疹7例、潰瘍3例，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。濕疹和潰瘍比較2組治療后6個(gè)月時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率1.77%低于對(duì)照組9.52%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

圖3 3a:2%卡替洛爾滴眼液濕敷后出現(xiàn)輕度濕疹；3b:2%卡替洛爾滴眼液濕敷后出現(xiàn)潰瘍

表3 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

IH是由胚胎期間的血管組織異常增生，以血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖為特點(diǎn)，發(fā)生在皮膚和軟組織的良性腫瘤[15]。Guo等[16]2010年首先外用β受體阻滯劑治療嬰幼兒淺表性血管瘤，并取得良好的臨床療效，現(xiàn)已經(jīng)在國內(nèi)外推廣使用。2%卡替洛爾滴眼液是一種非選擇性β受體阻滯劑的外用藥，其治療血管瘤的具體機(jī)制不明，可能的機(jī)制：(1)早期效應(yīng)可能是在血管內(nèi)皮細(xì)胞中通過抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)活性和表達(dá)降低，引起血流動(dòng)力學(xué)改變，從而使血管瘤顏色變淺、質(zhì)地變軟[17]；(2)中期效應(yīng)可能是阻斷血管形成的信號(hào)通路，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等導(dǎo)致血管瘤停止生長[18-20]；(3)晚期效應(yīng)可能是誘導(dǎo)IH內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和IH干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化而引起腫瘤退化[21]。

目前國內(nèi)外缺乏關(guān)于β受體阻滯劑外用聯(lián)合多磺酸粘多糖乳膏治療IH的文獻(xiàn)報(bào)道，施建林等[22]通過對(duì)22例IH患兒，給予馬來酸噻嗎洛爾滴眼液與多磺酸粘多糖乳膏聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于對(duì)照組不僅顯著增強(qiáng)了治療效果，而且縮短了起效時(shí)間，但由于樣本量較少，參考性不大。我們研究結(jié)果顯示2組治療后的第1、3、6個(gè)月有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示多磺酸粘多糖乳膏不影響2%卡替洛爾滴眼液治療嬰幼兒淺表性血管瘤的臨床療效，試驗(yàn)組和對(duì)照組根據(jù)療程與療效分析顯示兩者呈正相關(guān)，即隨著治療時(shí)間增加，治療有效率提高。這與劉笑宇等[23]研究卡替洛爾治療IH 的相關(guān)臨床研究結(jié)果一致。說明堅(jiān)持足療程治療，可明顯減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到更好的治療效果。

本研究結(jié)果顯示：不良反應(yīng)出現(xiàn)在局部皮損處，表現(xiàn)為局部濕疹和潰瘍，本臨床研究均未出現(xiàn)心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統(tǒng)不良反應(yīng)；也未出現(xiàn)夢(mèng)魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。有研究表明外用β受體阻滯劑，其藥物在皮膚中的劑量積累比例為10.4%～36.6%，只有極少的藥物劑量透過皮膚進(jìn)入血液系統(tǒng)，因此很少出現(xiàn)全身不良反應(yīng)[24]。這與我們的結(jié)果相符。

不良反應(yīng)主要包括局部濕疹和潰瘍，其中試驗(yàn)組2例濕疹分別發(fā)生在腹股溝及陰囊部，與紙尿褲導(dǎo)致的尿液、糞便刺激有關(guān)，加強(qiáng)局部護(hù)理后皮損消退。對(duì)照組共7例出現(xiàn)濕疹，其中四肢3例、外陰部及周圍3例、頸部1例。我們推測(cè)首先外用2%卡替洛爾滴眼液封包濕敷，會(huì)導(dǎo)致局部皮膚水分的蒸發(fā)，皮膚屏障結(jié)構(gòu)和功能受損，透皮水分喪失增加，易出現(xiàn)干皮癥、濕疹；其次是發(fā)病部位在四肢皺褶部、頸部、外陰周圍等間擦部位和尿布區(qū)域的皮損更容易出現(xiàn)濕疹。潰瘍出現(xiàn)共3例，均在對(duì)照組，分別發(fā)生在陰囊、大腿內(nèi)側(cè)、頭枕部，表現(xiàn)為淺潰瘍。1例發(fā)生頭皮，可能跟摩擦刺激有關(guān)，其次瘤體快速增殖本身即可引起潰瘍[25]。給予夫西地酸軟膏外用，加強(qiáng)局部皮膚護(hù)理后，2～3周后潰瘍消退。本實(shí)驗(yàn)比較2組治療后1、3、6個(gè)月時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率，試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示多磺酸粘多糖乳膏能夠更好的減少濕疹和潰瘍，有效的降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。多磺酸粘多糖乳膏的主要成分是具有類肝素活性的多磺酸粘多糖類物質(zhì)，它通過抑制透明質(zhì)酸酶，增加內(nèi)源性透明質(zhì)酸含量提高皮膚保濕功能[26]。同時(shí)，它能夠通過抑制不同的炎癥通路，減少炎癥反應(yīng)，并抑制表層凝血酶和微凝血酶的形成，具有持久的抗凝血酶作用，可改善皮損處皮膚屏障功能[27]，因此能夠降低在2%卡替洛爾滴眼液封包濕敷后濕疹的發(fā)生率。其次多磺酸粘多糖乳膏可在皮損表面形成一層脂膜以減少摩擦、防止水化過度、隔離其他刺激物和微生物，從而減少潰瘍的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防濕疹及潰瘍的發(fā)生機(jī)制考慮與其黏多糖成分可以改善表皮滲透性屏障，增加角質(zhì)層含水量，增加表皮分化標(biāo)志相關(guān)蛋白、脂質(zhì)合成酶、抗菌肽mRNA表達(dá)，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖等有關(guān)[28]。

綜上所述，目前國內(nèi)β受體阻滯劑外用藥物種類較為單一，目前選擇仍然是卡替洛爾和噻嗎洛爾滴眼液，在臨床中易出現(xiàn)濕疹和潰瘍等不良反應(yīng)。多磺酸粘多糖乳膏不影響2%卡替洛爾滴眼液治療嬰幼兒淺表性血管瘤的臨床療效，但能有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高治療的安全性，值得臨床推廣。