鄭勤紅 余 潔 繆 倩 王思為

肺癌是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中大約75%～80%的病例為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。由于早期癥狀不典型，大部分NSCLC 患者在確診時(shí)已是晚期，失去了根治性手術(shù)的時(shí)間窗。鉑二聯(lián)化療方案仍是大部分晚期NSCLC 患者的治療基石，但有限的縮瘤率及不可避免的耐藥性限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。近十余年來，以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）為主的分子靶向治療是肺腺癌治療領(lǐng)域的主要進(jìn)展之一[1-2]。然而，在EGFR 突變型的肺腺癌患者中，仍有超過20%的患者療效不佳[3]。即使是EGFR-TKIs 初始治療有效的患者，最終也可發(fā)生耐藥，而目前尚無(wú)有效的藥物逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)EGFR-TKIs 耐藥。

β-欖香烯是從溫郁金中提取的一種天然植物藥物，主要用于治療包括NSCLC 在內(nèi)的多種腫瘤[4]。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯可增強(qiáng)吉非替尼對(duì)EGFR 突變型肺腺癌細(xì)胞的抗增殖作用，并可逆轉(zhuǎn)肺腺癌細(xì)胞株對(duì)吉非替尼的耐藥性[5-6]。因此，聯(lián)合應(yīng)用β-欖香烯可能進(jìn)一步提高EGFR-TKIs 的療效，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期。本研究擬通過比較鹽酸?？颂婺崧?lián)合/不聯(lián)合β-欖香烯治療EGFR 敏感突變型肺腺癌患者的臨床療效及安全性，探討一種延緩EGFRTKIs 耐藥的新方法，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年1 月—2018 年12 月在浙江省衢州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診，并經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期不可手術(shù)的肺腺癌初治患者38 例，所有患者均至少具有一個(gè)可測(cè)量的靶病灶。其中，男13 例，女25 例；中位年齡63 歲；ECOG 體能狀態(tài)PS 評(píng)分（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）0 分1 例，1 分27 例，2 分7 例，3 分3 例；臨床分期ⅢB 期1 例，Ⅳ期37 例。采用Stata 10.0 軟件生成隨機(jī)數(shù)字，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字排序?qū)⒒颊咭?:1 隨機(jī)分為對(duì)照組26 例，聯(lián)合治療組12例。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，審批號(hào)：倫審（2016-63）號(hào)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首診經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌；（2）初治（既往未接受過放療、化療、靶向治療等抗腫瘤治療）或復(fù)發(fā)初治（末次放療、化療、靶向治療等抗腫瘤治療至隨機(jī)分組時(shí)＞6 個(gè)月）；（3）根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）第7 版臨床分期[7]為ⅢB 期或Ⅳ期，EGFR 敏感突變型且患者拒絕放化療；（4）ECOG PS 0～3 分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；（5）骨髓、肝、腎、心、肺儲(chǔ)備功能正常；（6）年齡18～80 歲；（7）自愿參加本研究，簽署知情同意書，依從性較好，愿意配合相關(guān)臨床數(shù)據(jù)隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并未控制的其他腫瘤；（2）合并活動(dòng)性結(jié)核及其他嚴(yán)重的感染性疾??；（3）有影響患者自訴能力的腦轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重腦疾病或精神疾??；（4）有器官移植史（包括骨髓自體移植和外周干細(xì)胞移植）；（5）血小板＜100×109/L；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）無(wú)法律行為能力者，醫(yī)學(xué)或倫理學(xué)原因影響研究繼續(xù)進(jìn)行者。

1.3 治療方法 對(duì)照組：鹽酸?？颂婺幔↖cotinib，商品名：凱美納，貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)Z170306～A180609）125mg，每天3 次，?？颂婺崦咳找?guī)律口服直至病情進(jìn)展。聯(lián)合治療組：隨機(jī)分組后1周內(nèi)接受欖香烯脂質(zhì)體注射液（大連華立金港藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100mg/支，批號(hào)1702261～1711241）500mg，靜脈滴注，第1～14 天，21 天為1 個(gè)療程，同時(shí)聯(lián)合鹽酸?？颂婺?25mg，每天3 次。

兩組患者治療期間均每2 個(gè)月進(jìn)行1 次影像學(xué)評(píng)價(jià)（胸腹部CT，如有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移則增加頭顱磁共振），直至腫瘤進(jìn)展。腫瘤進(jìn)展后，根據(jù)臨床醫(yī)師判斷及患者愿意，選擇二線治療方案，包括其他分子靶向藥物治療、化療、放療等。

1.4 隨訪內(nèi)容 所有患者在治療期間進(jìn)行門診、住院及電話隨訪。具體為聯(lián)合治療組在欖香烯輸注住院期間隨訪，欖香烯輸注結(jié)束后出院口服靶向藥物期間，規(guī)律門診隨訪并每個(gè)月門診處方靶向藥物，門診處方時(shí)行血常規(guī)及血清生化檢測(cè)了解相關(guān)不良事件的發(fā)生情況。對(duì)照組則規(guī)律門診處方藥物并門診隨訪。如患者在家期間有不適癥狀，則隨時(shí)聯(lián)系主管醫(yī)師門診就診。每2 個(gè)月1 次的影像學(xué)評(píng)估在本院門診或住院進(jìn)行。隨訪終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（progressive-free survival，PFS），定義為確診至首次進(jìn)展時(shí)間或任何原因引起的患者死亡時(shí)間。隨訪截止日期2020 年1 月31 日。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：PFS。次要結(jié)局指標(biāo)：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版本（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST version 1.1）[8]，計(jì)算客觀緩解率（objective response rate，ORR）和腫瘤控制率（disease control rate，DCR）。完全緩解（complete response，CR）定義為所有靶病灶消失。部分緩解（partial response，PR）定義為靶病灶總直徑縮小至少超過30%，以基線總直徑做參考。疾病進(jìn)展（progression disease，PD）定義為靶病灶總直徑增加至少20%，研究中以最小直徑總徑為參考（若基線病灶總和為最小的，則包括基線病灶總和）。病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：研究中以最小直徑總徑作為參考，既無(wú)明顯縮小以達(dá)PR 標(biāo)準(zhǔn)，也無(wú)明顯增加達(dá)PD 標(biāo)準(zhǔn)。客觀緩解率=（完全緩解＋部分緩解）×100%；疾病控制率=（完全緩解＋部分緩解＋疾病穩(wěn)定）×100%。

1.6 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）《急性和亞急性毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行觀察和判定[9]，分為0～Ⅵ級(jí)。同時(shí)，檢測(cè)治療前后所有患者血清谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于PFS 的描述采用Kaplan-Meier 生存曲線進(jìn)行描述。對(duì)于ORR、DCR 和不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料的描述采用χ2檢驗(yàn)，基線臨床特征采用χ2檢驗(yàn)，中位年齡比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺腺癌患者一般資料比較 兩組基線資料如年齡、性別、疾病分期、EGFR 突變型、吸煙狀況等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組肺腺癌患者一般資料比較

2.2 兩組肺腺癌患者PFS 比較 研究結(jié)果顯示，對(duì)照組PFS 為7.0 個(gè)月，聯(lián)合治療組PFS 為11.5 個(gè)月。聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR：0.78，95%CI：0.62-0.98，P=0.037）。見圖1。

圖1 兩組肺腺癌患者無(wú)疾病進(jìn)展期曲線圖

2.3 兩組肺腺癌患者ORR 和DCR 比較 兩組患者經(jīng)治療后均未見CR 病例。兩組ORR 分別為76.92%和83.33%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.203，P=0.652）；DCR 分別為96.15%和100%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.474，P=0.491）。見表2。

表2 兩組肺腺癌患者客觀緩解率和疾病控制率比較[例（%）]

2.4 兩組肺腺癌患者毒副反應(yīng)比較 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且未經(jīng)特殊處理，自行緩解。對(duì)照組患者出現(xiàn)皮疹4 例，發(fā)生率15.38%（4/26）；肝功能異常1 例，發(fā)生率3.85%（1/26）。聯(lián)合治療組患者均未出現(xiàn)皮疹和肝功能異常等不良反應(yīng)。兩組患者皮疹（χ2=2.063，P=0.287）和肝功能異常（χ2=0.010，P=0.920）的不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

β-欖香烯作為應(yīng)用較為廣泛的抗腫瘤輔助用藥，近年來也有相關(guān)的探討欖香烯潛在的抗腫瘤機(jī)制研究在開展[10-11]。藥理研究顯示，β-欖香烯能夠通過降低腫瘤細(xì)胞有絲分裂能力，誘發(fā)和促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[12-13]。臨床研究顯示，β-欖香烯與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用時(shí)對(duì)多種腫瘤具有協(xié)同抗腫瘤作用，即使是在治療耐藥的患者中也表現(xiàn)出相同的協(xié)同作用[14]。除了聯(lián)合化療藥物能協(xié)同增效以外，研究還發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯可增強(qiáng)吉非替尼等靶向藥物對(duì)肺腺癌細(xì)胞的抗增殖作用，并可逆轉(zhuǎn)肺腺癌細(xì)胞對(duì)吉非替尼的耐藥性，其機(jī)制可能是通過上調(diào)P21 蛋白表達(dá)來實(shí)現(xiàn)[5，15-17]。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯聯(lián)合吉非替尼能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞表型的表達(dá)，達(dá)到協(xié)同抗腫瘤治療的效果，該協(xié)同作用機(jī)制可能是通過介導(dǎo)腫瘤基因相關(guān)的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的增強(qiáng)子EZH2來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)[18]。本研究結(jié)果提示，在EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者中，?？颂婺崧?lián)合β 欖香烯注射液可能顯著延長(zhǎng)患者的PFS，且聯(lián)合治療的毒副反應(yīng)可控可耐受，這為延緩?fù)砥贓GFR 敏感突變型肺腺癌患者在靶向治療過程中的獲得性耐藥提供了部分臨床依據(jù)。

ORR 和DCR 是臨床上評(píng)價(jià)藥物療效，尤其是近期療效的主要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，在增加了β-欖香烯治療后，聯(lián)合治療組的ORR 和DCR 稍有提高，但是僅僅是數(shù)值上的增加，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與有限的樣本量有關(guān)，也可能提示β-欖香烯對(duì)埃克替尼的延緩耐藥存有一定的作用，但是對(duì)于腫瘤的緩解率和緩解深度作用不明顯，這待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

綜上所述，β-欖香烯聯(lián)合EGFR-TKIs 治療晚期肺腺癌患者臨床療效較好，毒副作用小，且可一定程度延緩EGFR-TKIs 耐藥，可能為晚期肺腺癌的治療提供新的策略。