張熳媛 田 菲 周冰之

最新全球癌癥報(bào)告顯示，肺癌的發(fā)病率和死亡率是癌癥死亡之首，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[1]。宿主炎癥反應(yīng)在肺癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[2]，其中中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）是目前評(píng)價(jià)實(shí)體腫瘤預(yù)后的熱點(diǎn)炎性標(biāo)記物。本文分析NLR、PLR 與晚期NSCLC 患者臨床病理特征的相關(guān)性及對(duì)預(yù)后的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2017 年1 月—2018 年7 月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科的晚期NSCLC 患者62 例，男42 例，女20 例，年齡35～86（65.60±8.91）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次經(jīng)臨床和細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷明確為NSCLC 患者，臨床TNM分期為ⅢB 期或Ⅳ期，分期標(biāo)準(zhǔn)參照2017 年國際抗癌聯(lián)盟UICC 修訂的第8 版肺癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）中醫(yī)辨證參照2010 年國家中醫(yī)藥管理局制定的肺癌診療方案的辨證分型，肺脾氣虛型、肺陰虛型、氣陰兩虛型歸為肺癌虛證，氣滯血瘀型、痰熱阻肺型歸為肺癌實(shí)證[4]。（3）近1 個(gè)月未行其他抗腫瘤治療；（4）年齡18～80 歲，生存期≥3 個(gè)月；（5）臨床資料記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除嚴(yán)重感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病或心肝腎功能不全者。

2 方 法

2.1 研究方法 統(tǒng)計(jì)患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、病理類型、臨床分期、辨證分型、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等。參照Zhang等[5]的研究，晚期NSCLC 患者按NLR≥3.3 為高NLR組、NLR<3.3 為低NLR 組，血清PLR≥171 為高PLR組、PLR<171 為低PLR 組。根據(jù)患者納入本研究的時(shí)間進(jìn)行隨訪，隨訪日期截止到2019 年12 月。無進(jìn)展生存期（PFS）：從患者入組至第1 次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件建立數(shù)據(jù)庫并處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布時(shí)采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法、Kaplan-merier 法進(jìn)行生存預(yù)后分析，并用Log-rank 檢驗(yàn)比較差異，多因素分析采用COX 回歸模型，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 結(jié)果

3.1 一般資料分組間NLR、PLR 變化 晚期NSCLC患者的不同性別、不同年齡、吸煙與否的NLR、PLR水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），晚期NSCLC 患者不同TNM 分期的NLR、PLR 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中，晚期NSCLC 患者病理分型中鱗癌與腺癌NLR 水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）、晚期NSCLC 患者中醫(yī)辨證中痰熱阻肺型與肺陰虛型PLR 水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

3.2 臨床病理特征與治療前NLR、PLR 高低分組的相關(guān)性 晚期NSCLC 患者的性別、年齡、吸煙與否、病理類型與NLR、PLR 高低分組無相關(guān)性（P＞0.05）；晚期NSCLC 患者的TNM 分期、中醫(yī)虛實(shí)辨證與NLR、PLR 高低分組存在相關(guān)性（P<0.05）。見表2-3。

3.3 晚期NSCLC 患者預(yù)后的單因素及多因素分析單因素分析結(jié)果：性別、年齡、吸煙與否、病理類型與晚期NSCLC 患者預(yù)后PFS 無相關(guān)性（P＞0.05）；TNM分期、NLR、PLR 和中醫(yī)證型與晚期NSCLC 患者預(yù)后PFS 有相關(guān)性（P<0.05）。見表4，圖1。多因素分析結(jié)果：TNM 分期、NLR、PLR 是晚期NSCLc 患者預(yù)后PFS 的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。見表5。

4 討論

隨著炎癥與腫瘤關(guān)系研究的深入，發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)在各種癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[6]。大量證據(jù)顯示，腫瘤是由周圍微環(huán)境的炎癥信號(hào)維持和促進(jìn)的，炎癥被稱為“癌癥的第七大特征”[7]。炎癥反應(yīng)觸發(fā)并參與影響惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、惡化轉(zhuǎn)化及浸潤轉(zhuǎn)移，慢性炎癥或組織損傷導(dǎo)致持續(xù)性炎癥反應(yīng)通過基因損傷或促炎性因子使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而誘發(fā)慢性炎癥及腫瘤生長[8]。

NLR 和PLR 可作為晚期NSCLC 患者無進(jìn)展生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素，可能與以下機(jī)制相關(guān)。NLR升高主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞相對(duì)增加和淋巴細(xì)胞相對(duì)減少，PLR 升高主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞相對(duì)減少和相對(duì)增加的血小板水平。中性粒細(xì)胞在惡性腫瘤進(jìn)展中激活內(nèi)皮因子并釋放誘導(dǎo)血管生成的趨化因子[9]，并作為基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的主要來源破壞和改變細(xì)胞外基質(zhì)以調(diào)節(jié)血管生成[10]，通過TGF-β/Smad 信號(hào)通路促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化增強(qiáng)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力[11]。淋巴細(xì)胞可通過相關(guān)免疫應(yīng)答以及自然殺傷細(xì)胞（NK）介導(dǎo)細(xì)胞毒作用釋放炎性因子轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等以抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。血小板水平增高則引起釋放α-顆粒中的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）從而促進(jìn)腫瘤血管新生[12]，并分泌的炎癥因子-α（TNF-α）促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化刺激增強(qiáng)腫瘤增殖侵襲、協(xié)助瘤細(xì)胞免疫逃逸功能[13]。由此可見，NLR 和PLR 二者水平的增高，打破了原有的平衡狀態(tài)，有利于形成腫瘤炎性微環(huán)境，促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致預(yù)后不良。

表1 晚期NSCLC 患者一般資料分組間NLR、PLR 的變化（）

表1 晚期NSCLC 患者一般資料分組間NLR、PLR 的變化（）

注：NSCLC 為非小細(xì)胞肺癌；NLR 為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；PLR 為血小板/淋巴細(xì)胞比值，TNM 分期為Tumor Node Metastasis 分期；病理類型腺癌與鱗癌比較，aP＜0.05；痰熱阻肺型與肺陰虛型比較，bP＜0.05

表2 晚期NSCLC 患者臨床病理特征與治療前NLR高低分組的相關(guān)性[例（%）]

表3 晚期NSCLC 患者臨床病理特征與治療前PLR高低分組的相關(guān)性[例（%）]

表4 晚期NSCLC 患者無進(jìn)展生存期的單因素分析

圖1 不同分組的晚期NSCLC 患者生存曲線

表5 晚期NSCLC 患者無進(jìn)展生存期的多因素分析

當(dāng)下研究觀點(diǎn)雖認(rèn)為NLR、PLR 可作為全身炎癥標(biāo)志物監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)患者腫瘤進(jìn)展及預(yù)后生存的指標(biāo)，但是肺癌不同中醫(yī)證型之間與NLR、PLR 水平有無差異性，目前尚無相關(guān)研究證實(shí)。楊志云等[14]分析陰虛型乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)癥狀與NLR 特征相關(guān)性，結(jié)果顯示與無盜汗者相比，伴盜汗癥狀的陰虛型HBV 相關(guān)原發(fā)性肝癌患者NLR升高。魏睿等[15]發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病急性加重期外寒內(nèi)飲證、痰蒙神竅證患者的NLR 水平高于風(fēng)寒襲肺證、痰熱壅肺證、痰濕阻肺證患者。本研究發(fā)現(xiàn)，晚期非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型與NLR、PLR 水平之間的相關(guān)性，是宏觀中醫(yī)與微觀西醫(yī)相結(jié)合的一種思維體現(xiàn)，將有助于認(rèn)識(shí)肺癌的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，更好的調(diào)控肺癌的炎性微環(huán)境，改善預(yù)后生存。

綜上所述，炎癥指標(biāo)NLR 和PLR 作為評(píng)價(jià)實(shí)體腫瘤預(yù)后的的熱點(diǎn)炎性標(biāo)記物，與晚期NSCLC 患者預(yù)后相關(guān)。（本文病例來源于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，為作者研究生期間收集，并已被同意進(jìn)行學(xué)術(shù)論文公開發(fā)表；作者目前于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院工作。）