王臻

在骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療過程中，一部分患者在治療結(jié)束前就發(fā)生疾病進(jìn)展，具體表現(xiàn)為：( 1 ) 新輔助化療期間內(nèi)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移；( 2 ) R0切除后并在輔助化療期間內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。在接受CAR-T療法的晚期復(fù)發(fā) / 難治性的侵襲性B淋巴細(xì)胞瘤患者中，治療結(jié)束后1個月內(nèi)進(jìn)展或復(fù)發(fā)被稱為早期進(jìn)展[1]；因此筆者將這類骨肉瘤定義為早期進(jìn)展性骨肉瘤。在 Spraker-Perlman 等[2]研究的復(fù)發(fā)骨肉瘤患者中，有 35.96% 的患者在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；本研究中，早期進(jìn)展患者約 27.14%。在骨肉瘤的預(yù)后因素中，早期復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和新輔助化療療效差是影響骨肉瘤患者遠(yuǎn)期生存的重要指標(biāo)，因此早期進(jìn)展性骨肉瘤的預(yù)后普遍較差，臨床上尚無理想的解決方案[2-3]。

現(xiàn)如今，瑞戈非尼、阿帕替尼、安羅替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的治療中展現(xiàn)出了可靠的療效[4-5]。而對于新輔助化療期間進(jìn)展的患者，主要的治療策略包括以下幾個方面：( 1 ) 繼續(xù)按照指南方案進(jìn)行化療，但療效不確定，腫瘤可能由于化療的遲發(fā)作用縮小，也有可能繼續(xù)進(jìn)展失去保肢機(jī)會；( 2 ) 立即停止化療，進(jìn)行截肢或保肢手術(shù)，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高；(3) 盲目增加化療藥物、劑量或周期，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明有益于改善骨肉瘤患者的預(yù)后，但會明顯增加化療毒性[6]；( 4 ) 參加臨床研究，但經(jīng)過研究者設(shè)計(jì)，難以反映真實(shí)世界；( 5 ) 原理循證研究，基于基礎(chǔ)研究的理論依據(jù)篩選藥物的獲益人群，是由理論向臨床研究過渡的橋接研究。

治療新輔助化療進(jìn)展的骨肉瘤，首先要明確治療目的，其次選擇合適的療效評價標(biāo)準(zhǔn)和安全性評估標(biāo)準(zhǔn)。

1. 治療目的：根據(jù) CSCO 經(jīng)典型骨肉瘤診療指南 ( 2020 版 )，對于化療無效的肢體 ⅡB 期骨肉瘤，Ⅰ 級推薦為截肢手術(shù) ( 2A 類證據(jù) )，因此對未轉(zhuǎn)移、新輔助進(jìn)展骨肉瘤的治療目的就是控制腫瘤進(jìn)展、形成安全邊界、創(chuàng)造保肢條件。

2. 療效評價標(biāo)準(zhǔn)：對于新輔助化療進(jìn)展的肢體骨肉瘤，首要目的是控制腫瘤進(jìn)展，而非達(dá)到 RECIST1.1中的 PR 甚至 CR，因此筆者將治療有效定義為：腫瘤“可測量徑”縮小或體積縮小，“可測量徑”為可變化的腫瘤邊緣 ( 如軟組織包塊邊緣 ) 至正常組織 ( 如正常骨皮質(zhì) ) 的距離 ( 圖1 )。

3. 安全性評估：主要從以下幾個方面評估該治療方法的近期和遠(yuǎn)期安全性：形成腫瘤病灶的安全邊界、達(dá)到保肢條件、術(shù)后無早期復(fù)發(fā)以及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1 “可測量徑”的測量 a：骨內(nèi)病灶為不可測量病灶；b：軟組織包塊邊緣至正常的脛骨外側(cè)骨皮質(zhì)的距離可定義為“可測量病灶”；c：患者化療 2 次后，發(fā)現(xiàn)“可測量徑”明顯縮小，骨內(nèi)病灶無明顯變化Fig.1 Measurable diameter a: Intraosseous lesions were immeasurable;b: The distance from the edge of the soft tissue mass to the normal lateral tibial cortex could be defined as a measurable lesion; c: The measurable diameter was significantly reduced with no significant changes in intraosseous lesions after 2 times of chemotherapy

王云清等[7]觀察了阿帕替尼聯(lián)合多西他賽和順鉑治療肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的客觀反應(yīng)率可達(dá)42.86%，中位PFS為7.68個月，中位OS為9.62個月，且無藥物相關(guān)性死亡。因此基于2020年ASCO會議發(fā)表的安羅替尼在晚期骨肉瘤中的可靠療效[8]，筆者用安羅替尼 + 一線化療的方案探索性治療了4例早期進(jìn)展性骨肉瘤患者，均為新輔助化療1～2次后進(jìn)展，共計(jì)完成4次化療后手術(shù)。聯(lián)合治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)腫瘤均有不同程度縮小 ( 最長徑縮小 10%～60% )，治療過程中不良反應(yīng)均可耐受或通過非侵入性對癥治療緩解。所有患者均成功實(shí)施保肢手術(shù)，目前術(shù)后隨訪 4～6個月，未發(fā)現(xiàn)有局部復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移。然而該治療方法仍需要長期隨訪和大樣本量研究來證明其安全性和有效性。

盡管早期進(jìn)展性骨肉瘤的治療需要繼續(xù)探索，但切不可盲目進(jìn)行，須在一定的理論基礎(chǔ)上循序漸進(jìn)；也須對現(xiàn)有的小樣本量研究進(jìn)行進(jìn)一步評估和分析，推動其向大樣本量、多中心的臨床研究過渡；也可結(jié)合PDX、mini-PDX 及基因測序等藥敏檢測技術(shù)，指導(dǎo)制訂臨床方案。

總之，如何安全有效地提高這類患者的遠(yuǎn)期生存仍需要各位同道的共同努力和不懈追求！