于 瑞，王建茹，彭廣操，王新陸，趙齊飛，李 彬，李興淵，王永霞，朱明軍

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

蒽環(huán)類藥物是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤化療藥物，多用于急性白血病、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤的治療[1?2]。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴(yán)重的毒副作用，可發(fā)生在化療任何一個(gè)階段。根據(jù)出現(xiàn)時(shí)間，心臟毒性臨床可分為急性、慢性和遲發(fā)性，多呈進(jìn)展性和不可逆性，初次使用即可造成心臟損傷，典型常見特征為心律失常、心包積液、心肌缺血、心力衰竭等，甚者出現(xiàn)心源性死亡[3]。因此，如何早期監(jiān)測(cè)、防治或降低蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性是心血管專家和腫瘤學(xué)專家亟需共同面臨的問題和挑戰(zhàn)。

右丙亞胺是目前唯一被FDA認(rèn)可的心臟保護(hù)劑，但其價(jià)格昂貴、副作用明顯，未能在臨床廣泛應(yīng)用[4]。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治，在抗腫瘤治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有較好療效。近年來，諸多學(xué)者結(jié)合患者臨床癥狀、體征，合理辨證運(yùn)用參芪扶正注射液、黃芪注射液等上市中藥注射液在防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性方面取得一定的治療效果，表現(xiàn)在改善患者臨床癥狀、減輕心肌損傷，提高生存質(zhì)量，為臨床防治惡性腫瘤患者出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性帶來了可能，但仍缺乏多中心、大樣本、高質(zhì)量、前瞻性的臨床研究[5]。目前，中藥注射液防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的有效性和安全性仍處于探索階段。

本研究全面檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于中藥注射液防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的臨床研究，并對(duì)其臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床醫(yī)生使用中藥注射液防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randdomized controlled trial，RCT），語(yǔ)言限中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象為經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為惡性腫瘤患者，且使用蒽環(huán)類藥物化療，患者年齡、性別、種族、地域、病程、民族不限。

1.1.3 干預(yù)及對(duì)照治療 觀察組是在蒽環(huán)類藥物化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥注射液，干預(yù)時(shí)間為7 d及以上。對(duì)照組是單純使用蒽環(huán)類藥物化療，不采用中藥注射液或其他心臟保護(hù)藥物。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文者；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③不能提取干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等關(guān)鍵信息者；④數(shù)據(jù)異常、基線不可比的文獻(xiàn)；⑤非蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性；⑥試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)方法或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不正確的文獻(xiàn)；⑦觀察組使用中藥注射液聯(lián)合其他保護(hù)心臟藥物者；⑧評(píng)價(jià)指標(biāo)無心臟毒性或心臟損傷相關(guān)指標(biāo)；⑨動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) ①心電圖：主要以文獻(xiàn)中心電圖出現(xiàn)異常為評(píng)價(jià)指標(biāo)；②心臟毒性：根據(jù)文獻(xiàn)中多參考WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為0～ⅠV級(jí)，具體見表1。

根據(jù)程序隨機(jī)所得一組進(jìn)出庫(kù)復(fù)合作業(yè)路徑順序?yàn)椋篬(12,16)-(23,11)]→[(19,17)-(8,22)]→[(10,13)-(30,12)]→[(25,5)-(25,14)]→[(28,22)-(7,6)]→[(14,7)-(24,17)]→[(8,2)-(26,20)]→[(29,21)-(2,19)]→[(18,20)-(1,16)]→[(24,30)-(21,28)]→[(6,11)-(4,5)]→[(15,3)-(10,13)]→[(4,27)-(29,18)]→[(26,9)-(3,15)]→[(1,23)-(27,9)]。復(fù)合作業(yè)時(shí)間Rtime =542.86 s。

表1 WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 1 WHO antineoplastic drugs in acute and subacute toxicity grading standards

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) ①左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；②肌酸激酶同工酶（creatine kinase MΒ，CK?MΒ）；③肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin，cTnⅠ）；④N端腦鈉肽前體（N?terminal pro brain natriuretic peptide，NT?proΒNP）。

1.4 文獻(xiàn)檢索

中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)（CNKⅠ）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VⅠP）；外文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、EMΒASE（OVⅠDsp）、CENTRAL（Cochrane Library）。檢索時(shí)間范圍：建庫(kù)至2020年8月31日。中文檢索詞：“注射液”“注射劑”“蒽環(huán)類藥物”“阿霉素”“表阿霉素”“多柔比星”“柔紅霉素”“心臟毒性”“心臟損傷”“隨機(jī)”；英文檢索詞：“Ⅰnjection”“Anthracyclines”“Adriamycin”“Epirubicin”“Doxorubicin”“Roxithromycin”“Cardiotoxicity”“Myocardial injury”“Cardiac side effects”“Random”等。

1.4.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取 文獻(xiàn)篩選由2名研究者獨(dú)立完成，先通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，初篩不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，不確定的文獻(xiàn)在閱讀全文后根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選，有分歧時(shí)需經(jīng)討論或咨詢第3方進(jìn)行判定。資料提取包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、論文題目、樣本例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名獨(dú)立研究人員采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)所提供的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括以下7個(gè)方面：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏移來源。上述每個(gè)條目以“低風(fēng)險(xiǎn)（low risk of bias）”“不清楚（unclear risk of bias）”“高風(fēng)險(xiǎn)（high risk of bias）”進(jìn)行判定，當(dāng)存在分歧意見時(shí)可通過相互討論或咨詢第3位研究者決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），兩者均用95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95% CⅠ）表示。應(yīng)用P值和I2來評(píng)價(jià)研究結(jié)果間的異質(zhì)性情況，若I2≤50%，P＞0.05認(rèn)為異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%，P≤0.05說明存在異質(zhì)性，應(yīng)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性可能的原因，若無法判斷異質(zhì)性的原因則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)報(bào)道結(jié)局指標(biāo)的研究≥10項(xiàng)時(shí)，通過漏斗圖分析判斷其是否存在發(fā)表偏倚。

2 Meta分析結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)856篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)129篇，閱讀標(biāo)題、摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)（綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等）647篇，閱讀全文后排除文獻(xiàn)（不符合納排標(biāo)準(zhǔn)、未采用隨機(jī)、結(jié)局指標(biāo)不符等）61篇，最終納入文獻(xiàn)19篇。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature selection and results

2.2 文獻(xiàn)基本特征

最終納入19篇RCT文獻(xiàn)，共1705例患者，觀察組858例，對(duì)照組847例，單個(gè)研究樣本量20～112例，總體偏小。研究對(duì)象主要包括乳腺癌、胃癌、白血病、宮頸癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等患者。干預(yù)措施為蒽環(huán)類藥物聯(lián)合中藥注射液，蒽環(huán)類藥物包括阿霉素、柔紅霉素、表柔比星等。中藥注射液包括參附注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、參芎注射液、心脈隆注射液、生脈注射液、香丹注射液、華蟾素注射液。使用方法多為蒽環(huán)類藥物加中藥注射液或蒽環(huán)類藥物使用前1～5 d應(yīng)用中藥注射液。干預(yù)療程最短7 d，最長(zhǎng)6個(gè)治療周期。所有研究描述觀察組與對(duì)照組基線具有可比性，基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 General information characteristics of included trials

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig.2 Risk of bias bar chart

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig.3 Summary diagram of bias risk

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 心電圖指標(biāo) 18項(xiàng)研究[6?19,21?24]觀察指標(biāo)涉及心電圖，主要以心電圖出現(xiàn)異常為評(píng)價(jià)指標(biāo)，共1629例患者，數(shù)據(jù)分析顯示各研究異質(zhì)性較低（P＝0.11，I2＝30%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果（圖4）提示，與對(duì)照組相比，加用中藥注射液可以明顯減少蒽環(huán)類藥物所致的心電圖出現(xiàn)異常情況，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.22，95% CⅠ（0.17，0.29），P＜0.000 01]。

圖4 加用中藥注射液對(duì)蒽環(huán)類藥物化療患者出現(xiàn)心電圖異常的影響Fig.4 Effect of Chinese medicine injection on abnormal electrocardiogram in patients with anthracycline chemotherapy

2.4.2 心臟毒性 5項(xiàng)研究[13?14,20,22?23]報(bào)道了心臟毒性，心臟毒性評(píng)價(jià)根據(jù)WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，共341例患者，數(shù)據(jù)分析顯示各研究異質(zhì)性較低（P＝0.77，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果（圖5）顯示，與對(duì)照組相比，加用中藥注射液可以有效降低蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性，減少心肌損傷，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.26，95% CⅠ（0.16，0.43），P＜0.000 01]。

圖5 加用中藥注射液對(duì)蒽環(huán)類藥物化療患者出現(xiàn)心臟毒性的影響Fig.5 Effect of Chinese medicine injection on cardiotoxicity in patients with anthracycline chemotherapy

2.4.3 LVEF 10項(xiàng)研究[10?11,13?18,23?24]報(bào)道了LVEF值，共877例患者，數(shù)據(jù)分析顯示各研究之間存在高異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝83%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果（圖6）顯示，與對(duì)照組相比，加用中藥注射液可改善蒽環(huán)類藥物所致的LVEF值降低情況，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝5.72，95% CⅠ（4.16，7.29），P＜0.000 01]。

由于各研究統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性較大，考慮與干預(yù)療程、納入患者惡性腫瘤類型、加用中藥注射液功效種類不同等相關(guān)，進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果提示：①改變效應(yīng)量分析模型和逐一剔除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示剔除前與剔除后加用中藥注射液組與對(duì)照組結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD維持在4.9～5.87，95% CⅠ維持4.46～7.29，I2值在73%～84%。②亞組分析，考慮LVEF值該指標(biāo)一般短期變化不凸顯，將干預(yù)療程長(zhǎng)短進(jìn)行亞組分析。進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示療程4個(gè)周期以下組納入文獻(xiàn)3篇[10,18,23]，共260例患者，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，觀察組較對(duì)照組LVEF值提高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝8.35，95% CⅠ（4.71，12.00），P＜0.000 01]。異質(zhì)性偏高考慮與3篇文獻(xiàn)選用的中藥注射液種類不同。療程在4個(gè)周期及以上組納入文獻(xiàn)7篇[11,13?17,24]，共617例患者，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，觀察組較對(duì)照組LVEF值提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝4.73，95% CⅠ（4.26，5.19），P＜0.000 01]（圖6）。

圖6 加用中藥注射液對(duì)蒽環(huán)類藥物化療患者LVEF值的影響Fig.6 Effect of Chinese medicine injection on LVEF value in patients with anthracycline chemotherapy

2.4.4 CK?MΒ 7項(xiàng)研究[6?7,9,14,20,23?24]報(bào)道了CK?MΒ值，共755例患者，數(shù)據(jù)分析顯示各研究之間存在高異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝98%）。由于各研究CK?MΒ指標(biāo)測(cè)量單位不同，效應(yīng)指標(biāo)選擇SMD。運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，加用中藥注射液可減少蒽環(huán)類藥物所致CK?MΒ值升高情況，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD＝?1.13，95% CⅠ（?2.21，?0.06），P＝0.04]（圖7）。

由于各研究統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性較大，考慮與干預(yù)療程、納入患者惡性腫瘤類型等相關(guān)。進(jìn)一步敏感性分析結(jié)果提示：①改變效應(yīng)量分析模型和逐一剔除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示剔除前與剔除后觀察組與對(duì)照組結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SMD維持在?0.79～?1.33，95% CⅠ維持?1.72～0.24，I2值在96%～98%。②亞組分析，因蒽環(huán)類藥物針對(duì)造血系統(tǒng)腫瘤具有較好的效果，且隨著劑量增加心臟毒性發(fā)生概率增加。以納入患者是否以造血系統(tǒng)腫瘤為主進(jìn)行亞組分析。以造血系統(tǒng)腫瘤為主納入文獻(xiàn)3篇[7,9,24]，共456例患者，主要為白血病、NHL患者。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，加用中藥注射液可降低CK?MΒ值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD＝?2.10，95% CⅠ（?4.21，0.02），P＝0.05]；以非造血系統(tǒng)腫瘤為主納入文獻(xiàn)4篇[6,14,20,23]，共299例患者，包括乳腺癌、胃癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性淋巴瘤、NHL、前列腺癌患者。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，加用中藥注射液可降低CK?MΒ值，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD＝?0.42，95% CⅠ（?0.65，?0.19），P＝0.000 4]（圖7）。

圖7 加用中藥注射液對(duì)蒽環(huán)類藥物化療患者CK-MB的影響Fig.7 Effect of Chinese medicine injection on CK-MB in patients with anthracycline chemotherapy

2.4.5 cTnⅠ 9項(xiàng)研究[7,14?18,20,22,24]報(bào)道了cTnⅠ值，共913例患者，數(shù)據(jù)分析顯示各研究之間存在高異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2＝98%）。由于各研究cTnⅠ指標(biāo)測(cè)量單位不同，效應(yīng)指標(biāo)選擇SMD。運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，加用中藥注射液可減少蒽環(huán)類藥物所致的cTnⅠ值升高情況，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD＝?3.03，95% CⅠ（?4.37，?1.69），P＜0.000 01]（圖8）。

圖8 加用中藥注射液對(duì)蒽環(huán)類藥物化療患者cTnI的影響Fig.8 Effect of Chinese medicine injection on cTnI in patients with anthracycline chemotherapy

由于異質(zhì)性偏高，采用改變效應(yīng)量分析模型和逐一剔除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示剔除前與剔除后觀察組與對(duì)照組結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SMD維持在?1.77～?3.96，95% CⅠ維持?5.76～?0.75，I2值在97%～98%。

2.4.6 NT?proΒNP 2項(xiàng)研究[9,18]報(bào)道了NT?proΒNP值，共180例患者，數(shù)據(jù)分析顯示各研究異質(zhì)性較低（P＝0.18，I2＝44%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，加用中藥注射液可以減少蒽環(huán)類藥物所致的NT?proΒNP值升高情況，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝?31.03，95% CⅠ（?59.02，?3.03），P＝0.03]（圖9）。

圖9 加用中藥注射液對(duì)蒽環(huán)類藥物化療患者NT-proBNP的影響Fig.9 Effect of Chinese medicine injection on NT-proBNP in patients with anthracycline chemotherapy

2.5 發(fā)表偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

選取心電圖和LVEF值共2項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏移分析，通過觀察漏斗圖（圖10、11），2項(xiàng)指標(biāo)均顯示左右不完全對(duì)稱，提示存在潛在發(fā)表偏移風(fēng)險(xiǎn)，考慮其可能與納入研究的質(zhì)量不高、樣本量較小、基線人群所患惡性腫瘤不一致、使用的中藥注射液種類不同及干預(yù)療程、起始使用中藥注射液時(shí)間點(diǎn)有差異等相關(guān)。

圖10 心電圖出現(xiàn)異常的漏斗圖Fig.10 Funnel plot with abnormal ECG

圖11 左室射血分?jǐn)?shù)的漏斗圖Fig.11 Funnel plot of LVEF

3 討論

阿霉素（多柔比星）、表阿霉素（表柔比星）、柔紅霉素和阿克拉霉素是常見的蒽環(huán)類藥物。研究顯示成人使用蒽環(huán)類藥物累積劑量超過500 mg/m2、兒童蒽環(huán)類藥物累積劑量超過500 mg/m2提示發(fā)生心臟毒性為高風(fēng)險(xiǎn)[3]。但由于蒽環(huán)類藥物心臟毒性診斷方面缺乏特異性和敏感性，臨床多以心肌損傷的表現(xiàn)為主。在指標(biāo)監(jiān)測(cè)方面，主要包括胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常、LVEF值下降、ΒNP/NT?proΒNP升高及心肌酶譜（CK?MΒ、cTnⅠ）異常升高等，監(jiān)測(cè)手段以超聲心動(dòng)圖、心電圖、心內(nèi)膜活檢、心肌損傷標(biāo)志物監(jiān)測(cè)及同位素掃描等[25?26]。心臟毒性分級(jí)評(píng)定常結(jié)合NYHA心功能分級(jí)、心臟不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)表（CTC AE4.0）、WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等。其中心電圖變化出現(xiàn)早，但表現(xiàn)多為一過性，特異性不高。在蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)病機(jī)制方面仍尚不清楚，研究較多認(rèn)為與氧自由基、鐵機(jī)制、細(xì)胞能量代謝及鈣通道機(jī)制等相關(guān)[27?28]。右丙亞胺雖是唯一可以有效預(yù)防蒽環(huán)類所致心臟毒性的藥物，但并非治療用藥，且其不良反應(yīng)、用藥時(shí)機(jī)仍存在廣泛爭(zhēng)議[29]。如何實(shí)現(xiàn)早期監(jiān)測(cè)、積極預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性仍至關(guān)重要。

中醫(yī)藥經(jīng)歷數(shù)千年發(fā)展歷史，在防治復(fù)雜病、疑難病方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。古籍雖無蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性記載，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)心慌、氣短、乏力、胸悶等心肌受損癥狀，多將其歸于“心悸”“胸痹”等范疇。認(rèn)為氣陰兩虛是病機(jī)之本，毒損心絡(luò)是發(fā)病重要病機(jī)。通過觀察100例蒽環(huán)類藥物化療腫瘤患者4診信息的研究發(fā)現(xiàn)，該病虛實(shí)夾雜，虛證以氣虛為主，陰虛、陽(yáng)虛次之，實(shí)證以濕為主，血瘀、氣滯、熱次之?！疤摗笔遣∽兏?，“補(bǔ)虛”是其基本治法[30]。基本與本研究結(jié)果一致，均提示補(bǔ)虛扶正、益氣養(yǎng)陰，或益氣活血、化痰等功效的中藥注射液對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性具有較好防治作用。近年來基礎(chǔ)研究方面也表明，中藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的作用機(jī)制與抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、清除自由基，防治鈣離子超載、保護(hù)線粒體及抗心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)[31]，與蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生的可能機(jī)制基本吻合，為中醫(yī)藥防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

本研究依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)原則，對(duì)惡性腫瘤患者加用中藥注射液防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的療效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者使用中藥注射液可有效降低蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性、減少心肌損傷、保護(hù)心功能，具體體現(xiàn)在可減少心電圖異常、心臟毒性，提高LVEF，降低CK?MΒ、cTnⅠ、NT?proΒNP。在評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者LVEF方面，各研究由于干預(yù)療程、納入患者惡性腫瘤類型、中藥注射液功效種類不同等方面存在較大異質(zhì)性。在評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者CK?MΒ方面，各研究由于測(cè)量單位不同、納入患者腫瘤類型不同等因素存在特異性，考慮蒽環(huán)類藥物對(duì)造血系統(tǒng)腫瘤有較顯著優(yōu)勢(shì)，故本研究根據(jù)納入腫瘤類型進(jìn)行亞組分析。在評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者cTnⅠ方面，各研究存在較大的異質(zhì)性，有研究提示蒽環(huán)類藥物與cTnⅠ無顯著相關(guān)，不建議使用血清中cTnⅠ檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性累計(jì)的嚴(yán)重程度[32?33]，但也有研究報(bào)道，在成人中持續(xù)測(cè)定cTnⅠ可以早起發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性，故該指標(biāo)是否可作為評(píng)價(jià)心臟毒性的指標(biāo)尚有一定爭(zhēng)議[34?35]。

本研究尚有一定的局限性：①研究納入RCT研究在隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲及選擇性報(bào)告研究結(jié)果等方面存在不同程度的方法學(xué)問題。尤其在對(duì)研究者和受試者施盲方面，由于受試者群體的特殊性，臨床很少使用安慰劑對(duì)照研究，故納入研究在此條目均為“高風(fēng)險(xiǎn)”；②臨床通常選擇扶固正氣、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)氣活血類中藥注射液，包括參附注射液、參麥注射液、黃芪注射液、心脈隆注射液、銀杏達(dá)莫注射液、生脈注射液等，且臨床使用選擇時(shí)機(jī)存在一定的差異，一部分選擇與蒽環(huán)類藥物同時(shí)使用，一部分選擇在使用蒽環(huán)類藥物之前3～5 d使用，以上中藥注射液類型選擇、干預(yù)時(shí)機(jī)等均可影響結(jié)果判別；③研究納入標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，納入患者包括急性白血病、乳腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、肺癌、宮頸癌、NHL等，使用蒽環(huán)類藥物包括表阿霉素、柔紅霉素、阿霉素等。以上因素均可導(dǎo)致指標(biāo)異質(zhì)性增高；④納入研究中藥注射液干預(yù)療程不一致也會(huì)影響結(jié)果的判定。

綜上所述，蒽環(huán)類藥物可提高惡性腫瘤治療效果、延長(zhǎng)生存期，但其所致的心臟毒性仍是亟待解決的重大臨床問題?，F(xiàn)階段逐步開展的研究部分證實(shí)了中醫(yī)藥在防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和療效，但臨床應(yīng)用的規(guī)范性、安全性、有效性仍需深入研究。此研究可為臨床使用中藥注射液防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的預(yù)防治療提供循證證據(jù)，但本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量存在一定局限性，后續(xù)仍需要開展高質(zhì)量RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突