羨一心，王 莉，索軍芳，徐凱麗

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 450000)

癲癇屬于一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，主要特征為突發(fā)、短暫、反復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，病程較長(zhǎng)，可損傷患者認(rèn)知功能[1]。兒童是該病的高發(fā)群體。目前我國(guó)癲癇兒童數(shù)量超過500萬，其中 0～9 歲癲癇發(fā)病率為2.21‰，10～19歲癲癇發(fā)病率為3.23‰[2]。藥物治療是當(dāng)前治療癲癇的主要方法。研究顯示[3]，70%的癲癇患兒經(jīng)過正規(guī)、系統(tǒng)的抗癲癇藥物治療后，病情均能獲得一定程度的緩解。奧卡西平是一種通過阻斷神經(jīng)細(xì)胞離子通道發(fā)揮抗癲癇功能的二代抗癲癇藥物，主要用于成人及兒童(≥4歲)癲癇部分性發(fā)作的單獨(dú)治療或添加治療，在國(guó)內(nèi)外已有較多的臨床應(yīng)用[4]。由于癲癇治療周期漫長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用高昂、發(fā)作不可預(yù)知、相關(guān)知識(shí)的缺乏及心理發(fā)育尚不完全，癲癇兒童相較于成人更易產(chǎn)生各類負(fù)性情緒及認(rèn)知行為障礙，從而降低治療依從性并直接影響治療效果。認(rèn)知行為療法(cognitive behavior therapy,CBT)作為一類短程心理療法，其原理是通過改變患者思維、信念及行為來改變?cè)械牟涣颊J(rèn)知，進(jìn)而消除不良情緒及行為[5]。本研究將藥物治療與認(rèn)知行為療法相結(jié)合對(duì)癲癇兒童展開治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年1月本院神經(jīng)內(nèi)科病房129例學(xué)齡期兒童作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)關(guān)于癲癇的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者[6]，至少2次間隔24 h以上的非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作，或1次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作，并且在未來10年內(nèi)，再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與2次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作后的再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)(至少60%)，或診斷某種癲癇綜合征。② 局灶性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作者。③ 具備一定的語言溝通能力者。④ 胸部X線片、肝腎功能均未發(fā)現(xiàn)異常，頭部影像學(xué)檢查未見明顯結(jié)構(gòu)異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 強(qiáng)直發(fā)作、失張力發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作者。② 腦部存在感染者。③ 對(duì)本研究用藥過敏者。④ 合并其他重大器質(zhì)性病變者。⑤ 存在意識(shí)障礙或癲癇持續(xù)狀態(tài)者。

研究期間，129例患兒中5例退出，2例失聯(lián)，2例因停藥予以剔除，剩余120例患兒資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)家長(zhǎng)及本人意愿分為奧卡西平組(n=54例)和聯(lián)合組(n=66例)。奧卡西平組：男性31例，女性23例；年齡6～13歲，平均年齡(8.58±2.44)歲；病程0.5～11年，平均病程(4.11±1.27)年；學(xué)習(xí)成績(jī)：下游(班級(jí)排名后30%)19例，中游(班級(jí)排名21%～69%)25例，上游(班級(jí)排名前20%)10例；發(fā)作類型：局灶性發(fā)作39例，全面性發(fā)作15例。聯(lián)合組：男性37例，女性29例；年齡6～14歲，平均年齡(8.63±2.51)歲；病程0.5～12年，平均病程(4.20±1.24)年；學(xué)習(xí)成績(jī)：下游23例，中游31例，上游12例；發(fā)作類型：局灶性發(fā)作43例，全面性發(fā)作23例。兩組患兒性別、年齡、發(fā)作類型、病程及學(xué)習(xí)成績(jī)等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(倫理批號(hào)：2018-ZZEK-023)，所有患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法

奧卡西平組：給予奧卡西平片(北京四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051518，規(guī)格0.3 g)治療，初始劑量為10 mg/(kg·d)，每7天加量5 mg/(kg·d)，直至呈現(xiàn)最佳療效，持續(xù)治療3個(gè)月。必要時(shí)，給予丙戊酸鈉片(湖南省湘中制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020873，規(guī)格0.1 g)治療，初始劑量為10 mg/(kg·d)，每周增加10 mg/(kg·d)，逐漸增加至維持劑量為30 mg/(kg·d)。

聯(lián)合組：在奧卡西平組基礎(chǔ)上增加認(rèn)知行為療法。研究人員首先成立認(rèn)知行為療法干預(yù)小組，小組成員包括臨床醫(yī)師1名、兒童神經(jīng)內(nèi)科專科護(hù)士4名、心理咨詢師1名、研究者1名、指導(dǎo)老師1名，共8人組成。研究者在充分咨詢團(tuán)隊(duì)成員意見情況下制定研究實(shí)施方案，并完成資料收集；臨床醫(yī)生及?？谱o(hù)士負(fù)責(zé)疾病的相關(guān)解答及護(hù)理；心理咨詢師負(fù)責(zé)對(duì)小組成員進(jìn)行心理相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)及如何解答心理方面疑問；指導(dǎo)老師負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)小組工作，組織成員學(xué)習(xí)行為認(rèn)知療法相關(guān)內(nèi)容。每周干預(yù)2次，每次時(shí)間控制在40 min以內(nèi)，持續(xù)干預(yù)3個(gè)月。具體操作包括：① 認(rèn)知干預(yù)。?？谱o(hù)士與患兒進(jìn)行一對(duì)一訪談，構(gòu)建和諧輕松的護(hù)患關(guān)系，促進(jìn)患兒了解相關(guān)疾病知識(shí)認(rèn)知程度，并糾正錯(cuò)誤認(rèn)知。采用NeuroSky的Mindwave Mobile Core注意力訓(xùn)練軟件(無錫市思知瑞科技有限公司)進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練，接收裝置選擇智能手機(jī)或平板電腦，具體訓(xùn)練內(nèi)容包括注意力訓(xùn)練、記憶力訓(xùn)練、時(shí)間定向及地點(diǎn)定向訓(xùn)練、視空間訓(xùn)練、執(zhí)行功能訓(xùn)練。注意力訓(xùn)練要求患兒從屏幕圖片組中識(shí)別出與參照?qǐng)D一致的圖片項(xiàng)，圖片內(nèi)容由簡(jiǎn)入難。記憶力訓(xùn)練包括細(xì)節(jié)記憶及圖形記憶，需要患兒對(duì)屏幕上出現(xiàn)的文章(專門針對(duì)年齡在10歲以上者)或圖形進(jìn)行限時(shí)記憶，并回答相關(guān)問題。時(shí)間定向及地點(diǎn)定向訓(xùn)練需要患兒在語音指導(dǎo)下根據(jù)場(chǎng)景圖形進(jìn)行定向訓(xùn)練。視空間訓(xùn)練要求患兒在不同數(shù)量、不同內(nèi)容的圖片中選出旋轉(zhuǎn)后的參照?qǐng)D片。執(zhí)行功能訓(xùn)練需要患兒繪畫簡(jiǎn)筆圖形。② 行為干預(yù)。服藥行為干預(yù)：將藥物按照服用時(shí)間、劑量分裝好提前1天發(fā)放給家長(zhǎng)，根據(jù)患兒作息時(shí)間盡量將服藥時(shí)間控制在家長(zhǎng)方便監(jiān)督時(shí)間段內(nèi)，同時(shí)分發(fā)服藥情況統(tǒng)計(jì)卡，包括藥品名稱、服藥時(shí)間、劑量、日期、不良反應(yīng)、未按時(shí)服藥原因等，每次由家長(zhǎng)負(fù)責(zé)填寫。小組反饋強(qiáng)化：根據(jù)服藥情況統(tǒng)計(jì)卡記錄評(píng)價(jià)患兒服藥行為，對(duì)服藥依從性良好的患兒給予口頭獎(jiǎng)勵(lì)及小禮品獎(jiǎng)勵(lì)，加強(qiáng)患兒服藥動(dòng)力；對(duì)于不按時(shí)服藥的患兒應(yīng)對(duì)其進(jìn)行教育引導(dǎo)，改善服藥行為。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1認(rèn)知功能

干預(yù)前和干預(yù)3個(gè)月后，采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)[7]評(píng)估兩組患兒的認(rèn)知功能。該量表由Folstein于1975年編制，是目前最常用的認(rèn)知缺損篩選工具之一。量表共包含30題：定向力10題，語言能力9題，注意力及計(jì)算力5題，記憶力3題，回憶力3題。二分法計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)，答對(duì)計(jì)1分，答錯(cuò)計(jì)0分。MMSE得分27～30分為正常，21～26分為輕度認(rèn)知障礙，10～20分為中度認(rèn)知障礙，9分及以下為重度認(rèn)知障礙。

1.3.2血清BDNF、Hcy、IGF-1水平

分別在干預(yù)前和干預(yù)3個(gè)月后抽取患兒空腹肘靜脈血4 ml，5000 r/min離心5 min，分離血清置于-80 ℃低溫待測(cè)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平。試劑盒由上海藍(lán)基生物科技有限公司提供，操作過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.3腦電圖相關(guān)指標(biāo)

分別在干預(yù)前和干預(yù)3個(gè)月后對(duì)兩組患兒行腦電圖檢測(cè)，分別檢測(cè)腦電信號(hào)中的α(8～13 Hz)、β(14～30 Hz)、θ(4～7.5 Hz)、δ(0.3～3.5 Hz)4個(gè)頻段功率比值，由2名腦電圖技師和醫(yī)師共同確認(rèn)。

1.3.4癲癇發(fā)作減少率及不良反應(yīng)

癲癇發(fā)作減少率(%)=(干預(yù)前發(fā)作次數(shù)-干預(yù)后發(fā)作次數(shù))/干預(yù)前發(fā)作次數(shù)，不良反應(yīng)包括頭暈、視物模糊、皮疹、共濟(jì)失調(diào)、低血鈉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能

干預(yù)前，兩組定向力、語言能力、注意力及計(jì)算力、記憶力、回憶力評(píng)分以及MMSE總分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。干預(yù)3個(gè)月后，兩組定向力、語言能力、注意力及計(jì)算力、記憶力、回憶力評(píng)分以及MMSE總分均得到提升，且聯(lián)合組得分高于奧卡西平組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組干預(yù)前和干預(yù)3個(gè)月后認(rèn)知功能比較 分

2.2 血清BDNF、Hcy、IGF-1水平

干預(yù)前，兩組血清BDNF、Hcy、IGF-1水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。干預(yù)3個(gè)月后，兩組血清BDNF、Hcy、IGF-1水平均得到改善，且聯(lián)合組血清BDNF、IGF-1水平高于奧卡西平組，血清Hcy水平低于奧卡西平組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組干預(yù)前和干預(yù)3個(gè)月后血清BDNF、Hcy、IGF-1水平比較

2.3 腦電圖相關(guān)指標(biāo)

干預(yù)前，兩組α、θ、δ、β波比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。干預(yù)3個(gè)月后，兩組δ、β波與干預(yù)前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，α、θ波與干預(yù)前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。干預(yù)3個(gè)月后，聯(lián)合組α波高于奧卡西平組(P<0.05)，但兩組θ、δ、β波比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組干預(yù)前和干預(yù)3個(gè)月后腦電圖相關(guān)指標(biāo)比較 次/30 s

2.4 癲癇發(fā)作減少率及不良反應(yīng)

經(jīng)過為期3個(gè)月的干預(yù)，聯(lián)合組癲癇發(fā)作減少率(89.28%)高于奧卡西平組(80.44%)。干預(yù)期間，聯(lián)合組發(fā)生頭暈、視物模糊、皮疹、共濟(jì)失調(diào)、低血鈉等不良反應(yīng)總發(fā)生率低于奧卡西平組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

癲癇是多種病因造成的一類神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，主要因神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致反復(fù)、發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。癲癇放電的傳播過程和源頭不統(tǒng)一，臨床表現(xiàn)可呈現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)、意識(shí)、自主神經(jīng)、精神、記憶、認(rèn)知行為異常等[8]。研究顯示[9]，在全球約5000萬癲癇患者中，認(rèn)知功能障礙發(fā)病率占30%～40%。對(duì)于腦部、心理發(fā)育尚不成熟的兒童來說，癲癇會(huì)造成更為嚴(yán)重的影響，甚至損傷認(rèn)知功能。認(rèn)知領(lǐng)域包含智力、注意力、視覺感知、語言、執(zhí)行能力、言語記憶、非言語記憶等[10]。癲癇患兒的認(rèn)知功能損傷表現(xiàn)在多方面，如記憶障礙、信息處理速度、注意力不集中、執(zhí)行功能障礙、智力下降等[11]。

認(rèn)知行為療法由美國(guó)心理學(xué)家Beck于1976年首次提出，即在醫(yī)護(hù)人員與患者建立良好醫(yī)患、護(hù)患關(guān)系基礎(chǔ)上，引導(dǎo)患者更好地理解病情、掌握應(yīng)對(duì)技巧、提高社會(huì)功能并減少壓力，從而幫助其回顧并重新評(píng)估不利心理，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[12]。雖然傳統(tǒng)人工認(rèn)知行為訓(xùn)練較為簡(jiǎn)單易行，但變化項(xiàng)目有限、工具過于簡(jiǎn)單，干預(yù)過程中患者特別是兒童容易產(chǎn)生厭倦、疲勞，同時(shí)易受到實(shí)施者個(gè)人技術(shù)水平的影響。采用計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練能增強(qiáng)趣味性、豐富表現(xiàn)形式并克服人工治療的各種干擾因素。本研究選用第二代抗癲癇藥物奧卡西平聯(lián)合認(rèn)知行為療法對(duì)本院神經(jīng)內(nèi)科病房129例學(xué)齡期兒童展開治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)3個(gè)月后，兩組定向力、語言能力、注意力及計(jì)算力、記憶力、回憶力評(píng)分以及MMSE總分均得到提升，且聯(lián)合組得分高于奧卡西平組。分析原因可能是：一是計(jì)算機(jī)輔助訓(xùn)練通過視覺、聽覺、觸覺等多媒體技術(shù)，將認(rèn)知訓(xùn)練與趣味動(dòng)畫相結(jié)合，增強(qiáng)了治療新穎性及趣味性，更好地吸引了患兒注意力，幫助其接受訓(xùn)練指導(dǎo)；二是利用模塊化訓(xùn)練任務(wù)使得訓(xùn)練內(nèi)容系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化，重復(fù)性強(qiáng)，可進(jìn)行療效對(duì)比及推廣；三是在訓(xùn)練過程中實(shí)時(shí)收集數(shù)據(jù)，及時(shí)分析反饋，對(duì)于效果良好者給予正向激勵(lì)，有效激發(fā)患兒訓(xùn)練熱情，積極進(jìn)行后續(xù)治療[13-14]。

BDNF可同酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor,Trk)結(jié)合，激活Trk活性及多種酶、蛋白質(zhì)，從而參與腦部各種生理反應(yīng)。有報(bào)道稱[15-16]，BDNF 主要存在于大腦海馬區(qū)，能提高記憶力、學(xué)習(xí)能力，通過抑制興奮性氨基酸的釋放，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣水平，減少神經(jīng)元損傷，參與認(rèn)知功能的發(fā)展。認(rèn)知功能衰退者多伴隨BDNF水平下降。Hcy是產(chǎn)生甲基的唯一途徑，可參與多類甲基化反應(yīng)，高水平Hcy反映蛋氨酸分泌、代謝紊亂。IGF-1廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是一種可刺激DNA合成、增加神經(jīng)遞質(zhì)分泌、減少腦損傷的營(yíng)養(yǎng)因子，能抑制引發(fā)癲癇發(fā)作的星形膠質(zhì)細(xì)胞的集聚，且能通過血腦屏障，減輕癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度。本研究分析比較兩組血清BDNF、Hcy、IGF-1水平，結(jié)果顯示，干預(yù)3個(gè)月后聯(lián)合組血清BDNF、IGF-1水平高于奧卡西平組，血清Hcy水平低于奧卡西平組。提示聯(lián)合治療能更好地保護(hù)腦部神經(jīng)細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元退化?？赡艿脑蚴牵簝和袠猩窠?jīng)系統(tǒng)功能及結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的可塑性，聯(lián)合組患兒經(jīng)過一定強(qiáng)度的重復(fù)認(rèn)知功能訓(xùn)練后，大腦受損區(qū)功能由臨近完好腦區(qū)代償，促進(jìn)了認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)功能重組，從而改善認(rèn)知相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

本研究分析了兩組腦電圖相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)α、θ波與干預(yù)前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合組α波高于奧卡西平組，說明聯(lián)合治療對(duì)患兒腦電圖背景波影響更小。本研究分析了兩組患兒癲癇發(fā)作減少率及干預(yù)過程中不良反應(yīng)總發(fā)生率，結(jié)果顯示，聯(lián)合組癲癇發(fā)作減少率高于奧卡西平組，發(fā)生頭暈、視物模糊、皮疹、共濟(jì)失調(diào)、低血鈉等不良反應(yīng)總發(fā)生率低于奧卡西平組。這可能與認(rèn)知行為訓(xùn)練有效增強(qiáng)了患兒控制力、提高了配合度有一定關(guān)系。

綜上所述，認(rèn)知行為療法聯(lián)合奧卡西平能有效提高癲癇患兒認(rèn)知功能，改善血清BDNF、Hcy、IGF-1水平，對(duì)腦電圖背景波影響較小，安全性較高。