張耀東，黃曉培，王一然

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院，河南省兒童遺傳代謝疾病研究重點實驗室，河南省兒童神經(jīng)發(fā)育工程研究中心，鄭州 450018)

新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)是指圍產(chǎn)期窒息導(dǎo)致腦的缺血缺氧性損害，臨床出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的表現(xiàn)，部分患兒可留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如腦癱、癲癇、認(rèn)知和運動功能發(fā)育障礙等。該病具有預(yù)后差、死亡率高、病殘率高、發(fā)生率高等特點，且至今仍是導(dǎo)致新生兒死亡及神經(jīng)發(fā)育障礙的一大原因[1]。新生兒HIE是一個多環(huán)節(jié)、多因素的病理生理過程，其具體的發(fā)病機(jī)制目前還未完全闡明。臨床上新生兒缺血性缺氧性腦病暫缺乏特效的治療方法，國內(nèi)有研究采用“三項對癥、三項支持”的療法[2]，但仍難以達(dá)到滿意的治療效果，有相當(dāng)一部分HIE患兒留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

文獻(xiàn)計量學(xué)是采用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等計量方法研究文獻(xiàn)信息的分布、數(shù)量關(guān)系、變化規(guī)律，進(jìn)而探討科學(xué)技術(shù)的某些特征和規(guī)律的一門學(xué)科，也是一種確定文獻(xiàn)研究熱點、發(fā)展方向的方法[2]。本文收集和分析了2011～2019年在中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫收錄的新生兒HIE治療相關(guān)的文獻(xiàn)，對發(fā)文時間分布、期刊分布、關(guān)鍵詞詞頻分析、可視化圖譜分析、聚類分析等進(jìn)行統(tǒng)計分析，旨在把握目前新生兒HIE治療的研究熱點及發(fā)展動態(tài)，為新生兒HIE治療相關(guān)的研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在中國知網(wǎng)(CNKI)以“新生兒缺血缺氧性腦病”和“治療”為主題詞，檢索2011～2019年收錄的期刊文獻(xiàn)，去除無作者、無期刊及與本研究不相關(guān)的文獻(xiàn)，由2人根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選，第3人核查，以保證文章的嚴(yán)謹(jǐn)性及客觀性。最終共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)期刊363篇。以Refworks格式保存文獻(xiàn)信息記錄，每條記錄包括題目、作者、關(guān)鍵詞、摘要等信息。

1.2 研究方法

所有數(shù)據(jù)均獨立收集，并以txt及excel格式下載。運用Microsoft Excel 2019軟件對年度發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量的變化趨勢、文獻(xiàn)期刊分布等進(jìn)行分析。將Refworks格式保存文獻(xiàn)信息先導(dǎo)入到CiteSpace軟件再進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，界面中時區(qū)設(shè)為2011～2019年，年跨度設(shè)為1年，數(shù)據(jù)抽取對象為TOP 10%，把轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)生成關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜及時間區(qū)域聚類視圖等。圖譜中的節(jié)點大小對應(yīng)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次高低，鏈接關(guān)鍵詞的線條可以反映貢獻(xiàn)次數(shù)以及相互之間的合作親密度。

1.3 文獻(xiàn)統(tǒng)計分析方法

采用Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫，分別對文獻(xiàn)的發(fā)表時間分布、發(fā)表期刊分布、研究熱點、關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析、時間區(qū)域圖分析等方面進(jìn)行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 新生兒HIE治療相關(guān)研究文獻(xiàn)發(fā)表的時間分布

文獻(xiàn)發(fā)表量的時間分布反映了文獻(xiàn)隨著時間的推移而不斷變化的關(guān)系，反映了不同時間點文獻(xiàn)的研究現(xiàn)狀及熱度。本研究對所收集的文獻(xiàn)以發(fā)表時間為序統(tǒng)計了不同時期的發(fā)文量。根據(jù)表1中2011～2019年的論文數(shù)量，提示文獻(xiàn)數(shù)量2011～2014年發(fā)文量不斷增加，2014年發(fā)文量達(dá)到高峰，隨后又降低，但每年發(fā)文量整體維持在較高水平。

表1 新生兒HIE治療相關(guān)研究的發(fā)文量時間分布

2.2 新生兒HIE治療相關(guān)研究發(fā)文量較多的發(fā)表期刊分布特點

某一研究主題在不同期刊上的發(fā)文量可反映該主題的受關(guān)注程度。研究分析了新生兒HIE治療相關(guān)研究發(fā)文量排名前10位的期刊。由表2可知，發(fā)文量排名前3的期刊分別為《中國醫(yī)藥指南》《中國社區(qū)醫(yī)師》《臨床合理用藥雜志》。

表2 新生兒HIE治療相關(guān)研究發(fā)文量排名前10的期刊

2.3 新生兒HIE治療相關(guān)研究的研究熱點分析

關(guān)鍵詞是對論文主題的高度概括，是科研論文的精華和核心，高頻關(guān)鍵詞可用于獲取作者的關(guān)注點和著重點。中心性可反映關(guān)鍵詞影響力的大小，數(shù)值越高說明在領(lǐng)域內(nèi)的影響力越大。本研究對新生兒HIE治療相關(guān)的研究領(lǐng)域出現(xiàn)頻次排名前10的關(guān)鍵詞及其中介中心性進(jìn)行了統(tǒng)計，頻次排名前10的關(guān)鍵詞分別為新生兒、缺血缺氧性腦病、新生兒缺血缺氧性腦病、高壓氧、神經(jīng)節(jié)苷脂、護(hù)理、納洛酮、亞低溫、早期干預(yù)、治療(見表3)。同時，繪制了2011～2019年新生兒HIE治療相關(guān)領(lǐng)域的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜(見圖1)。根據(jù)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜，發(fā)現(xiàn)目前新生兒HIE治療相關(guān)研究的熱點主要集中于亞低溫、納洛酮、神經(jīng)節(jié)苷脂、丹參注射液、促紅細(xì)胞生成素、胞二磷膽堿注射液、鼠神經(jīng)生長因子治療。

表3 新生兒HIE治療相關(guān)研究領(lǐng)域排名前10的高頻關(guān)鍵詞

圖1 2011～2019年新生兒HIE治療相關(guān)領(lǐng)域的知識共現(xiàn)圖譜

2.4 新生兒HIE治療相關(guān)研究的關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

突發(fā)詞檢測可以觀察到某一段時間內(nèi)的研究前沿或正在興起或突然涌現(xiàn)的理論趨勢和新主題。新生兒HIE治療相關(guān)研究領(lǐng)域的中文文獻(xiàn)中出現(xiàn)的突現(xiàn)關(guān)鍵詞分別為腦活素、丹參、亞低溫。2012年出現(xiàn)的突現(xiàn)詞為腦活素、丹參；2017年出現(xiàn)的突現(xiàn)詞為亞低溫，突現(xiàn)關(guān)鍵詞的激增強(qiáng)度(strength)、突變開始年份(begin)以及突變結(jié)束年份(end)，見圖2。

圖2 新生兒HIE治療相關(guān)研究的關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

2.5 新生兒HIE治療相關(guān)研究的時間區(qū)域分析

時間區(qū)域圖顯示了不同時間某項研究的重點方向。由圖3可知，2011年新生兒HIE治療相關(guān)的研究重點集中于東莨菪堿等的治療；2012年研究重點集中于高壓氧治療；2015年研究重點集中于丹參注射液；2017年研究重點集中于促紅細(xì)胞生成素、亞低溫治療新生兒HIE等；2018～2019年研究重點集中于神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長因子、胞二磷膽堿注射液的治療及循證護(hù)理在新生兒HIE的作用。

圖3 新生兒HIE治療相關(guān)研究的時間區(qū)域圖

3 討論

本文以中國知網(wǎng)新生兒HIE相關(guān)文獻(xiàn)為數(shù)據(jù)來源，借助CiteSpace軟件對新生兒HIE治療相關(guān)的研究情況進(jìn)行可視化分析，有助于全面了解新生兒HIE的研究熱點及發(fā)展趨勢。

從2011～2019年，新生兒HIE相關(guān)研究的年度、發(fā)文量均維持在較高水平，說明此研究一直受到國內(nèi)相關(guān)研究者的關(guān)注和重視。另外，本研究列出了新生兒HIE治療相關(guān)的發(fā)文量排名前10的期刊，可以為新生兒HIE研究相關(guān)文章投稿、查閱文獻(xiàn)等提供參考依據(jù)。

新生兒HIE治療相關(guān)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖及關(guān)鍵詞聚類分析表明，近10年新生兒HIE的研究熱點為高壓氧治療、神經(jīng)節(jié)苷脂治療、納洛酮治療、亞低溫治療、促紅細(xì)胞生成素治療、胞二磷膽堿注射液治療、丹參注射液治療、鼠神經(jīng)生長因子治療等高頻詞。關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析及時間區(qū)域圖分析展示了不同時間段新生兒HIE治療相關(guān)的研究重點。

高壓氧治療是否有效目前仍存在爭議，有研究表明[3]，高壓氧治療可通過加壓提高肺泡內(nèi)的氧分壓、提高血氧含量、改善腦組織的有氧代謝，但同時也會加重氧自由基造成的損傷。Zhang等[4]的研究表明，高壓氧能夠收縮腦血管，進(jìn)而減少腦流量，達(dá)到降低腦水腫的目的。動物實驗表明[5-6]，高壓氧可調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，降低NO合酶和膠質(zhì)細(xì)胞外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、增加血氧彌散量及有效彌散距離、改善腦部的供氧量，從而糾正腦缺氧，降低氧自由基的損傷。

神經(jīng)節(jié)苷脂是神經(jīng)細(xì)胞膜的組成成分，可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能修復(fù)。其機(jī)制可能是通過拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能、抑制NO合酶、防止細(xì)胞內(nèi)鈣積聚、增強(qiáng)抗氧化的能力、消除氧自由基損害、調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子(NGF)等修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。有研究表明[7]，早期應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂鈉能夠改善新生兒HIE神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、減輕功能障礙、減少后遺癥的發(fā)生。促紅細(xì)胞生成素是由腎臟和肝臟分泌的一種激素樣物質(zhì)，通過多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。納洛酮能逆轉(zhuǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸循環(huán)的抑制效應(yīng)。有研究表明[8]，采用納洛酮治療HIE時臨床癥狀、體征恢復(fù)時間及隨訪觀察等方面療效均優(yōu)于胞二磷膽堿，且無不良反應(yīng)發(fā)生，但暫未應(yīng)用于臨床。

亞低溫治療是一種最常見且應(yīng)用較廣泛的治療HIE的手段，也是現(xiàn)在臨床公認(rèn)的效果較好的治療方法[9-11]。亞低溫療法包括全身亞低溫和頭部亞低溫，2種治療方式治療效果無統(tǒng)計學(xué)差異[12-13]。在誘導(dǎo)亞低溫治療的過程中，患兒的體溫每降低 1 ℃，腦代謝可降低6%左右，可促進(jìn)腦的能量恢復(fù)并保護(hù)腦神經(jīng)[14]。在亞低溫治療的同時也應(yīng)加強(qiáng)機(jī)械通氣、生理和生化監(jiān)測以及其他對癥支持治療等綜合護(hù)理。此外，還要注意控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、消除腦干癥狀等。根據(jù)HIE患兒的特點(如缺氧的程度和時間、患兒的成熟度及伴隨的心、腎功能等)，在缺血缺氧的不同階段針對性地選擇個體化治療，才能提高療效，減少不良反應(yīng)。

促紅細(xì)胞生成素主要通過促進(jìn)早產(chǎn)兒腦血管成熟、緩解血管痙攣、促進(jìn)血管新生，在缺血部位建立側(cè)支循環(huán)改善腦缺血情況，對缺血缺氧后神經(jīng)元凋亡和炎性壞死的雙重阻斷作用、抗氧化作用，減少谷氨酸毒性、營養(yǎng)神經(jīng)及促進(jìn)神經(jīng)元的增殖等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[15]。有研究表明[16]，促紅細(xì)胞生成素輔助治療新生兒HIE后，可改善HIE患兒的發(fā)育商和神經(jīng)行為測定評分。

胞二磷膽堿一方面可通過促進(jìn)卵磷脂的合成來穩(wěn)定細(xì)胞膜、改善腦功能；另一方面能改善腦血管運動能力、降低腦血管阻力，從而改善腦部血供[17]。此外，胞二磷膽堿對腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的增強(qiáng)作用亦可增加腦血流量及改善組織代謝。丹參注射液是一種比較常見的中成藥，廣泛應(yīng)用于腦血管疾病的治療，可通過抑制細(xì)胞液中的鈣離子內(nèi)流、清除腦內(nèi)氧自由基以及降低腦血管阻力、增加腦血流量和腦供氧量等發(fā)揮作用。有研究表明[18]，復(fù)方丹參注射液能有效預(yù)防新生兒HIE，且能夠改善患兒肌酸激酶(CK)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平，改善患兒的格賽爾發(fā)育量表(Gesell)評分。鼠神經(jīng)生長因子是從小鼠頜下腺中提取的一種腦細(xì)胞激活劑，具有營養(yǎng)并保護(hù)受損神經(jīng)元細(xì)胞、清除氧自由基、保護(hù)腦細(xì)胞免受氧自由基的攻擊、抑制脂質(zhì)過氧化、抑制神經(jīng)元的壞死及凋亡等，對中樞及周圍神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化和再生具有重要作用，已逐漸應(yīng)用于新生兒HIE治療中。

綜上所述，目前治療相關(guān)的研究種類繁多，新生兒HIE的治療相關(guān)研究多集中于高壓氧治療、神經(jīng)節(jié)苷脂治療、納洛酮治療、亞低溫治療、促紅細(xì)胞生成素治療等。新生兒HIE的發(fā)生是一個多環(huán)節(jié)、多因素的病理生理過程，單一治療措施很難徹底治愈，需多種治療措施聯(lián)合使用，才能取得更好的療效。未來的研究應(yīng)向多種治療聯(lián)合使用靠攏。本研究存在的不足之處在于檢索的文獻(xiàn)都是國內(nèi)文獻(xiàn)，無法參考國外的研究熱點，影響了數(shù)據(jù)的全面性。