康靜文 張翠微 羅雯秋 曹立平 任 怡 吳 堅(jiān) 李華杰

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 常州市第一人民醫(yī)院，江蘇 常州231000

認(rèn)知障礙包括記憶、視覺(jué)空間功能和執(zhí)行功能在內(nèi)的功能受損，從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆。2016 年，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告4 750 萬(wàn)人患有癡呆癥，估計(jì)每年診斷出770萬(wàn)新病例，是2015年全球第七大死亡原因［1］。認(rèn)知功能障礙發(fā)生的誘因是多樣性的，高血糖、腦微血管疾病、嚴(yán)重低血糖和大血管疾病等均是其高危因素［2］。研究表明糖尿病將會(huì)使癡呆相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加50%，致注意力受損，運(yùn)動(dòng)能力減退，執(zhí)行功能和言語(yǔ)記憶力下降［3-4］。腦梗死患者中50%～75%可伴發(fā)認(rèn)知障礙，腦梗死后1 a內(nèi)是發(fā)生認(rèn)知障礙的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間窗［5］。隨著人口老齡化現(xiàn)象加重，卒中發(fā)病率越來(lái)越高，腦梗死相關(guān)的認(rèn)知功能障礙可能嚴(yán)重挑戰(zhàn)未來(lái)衛(wèi)生資源的需求。

IGF-1 是一種單鏈肽（7.5 kDa），參與全身的許多生理代謝過(guò)程，在生長(zhǎng)、發(fā)育、壽命控制和衰老中發(fā)揮重要作用［6-7］。IGF-1可以旁分泌或自分泌的方式在幾乎所有身體組織中產(chǎn)生，生理狀態(tài)下IGF-1可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行廣泛的表達(dá)［6］。研究表明IGF-1 與缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，低循環(huán)的IGF-1 可能是肥胖和糖尿病患者缺血性腦卒中事件的一個(gè)特別重要的決定因素，血清IGF-1 水平可能成為缺血性疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要標(biāo)志物，特別是在2型糖尿病或中樞性肥胖的個(gè)體中［8］。另外，IGF-1可通過(guò)清除腦脊液的Aβ蛋白及抑制Tau蛋白的過(guò)度磷酸化、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖分化、降低NO神經(jīng)毒性、抑制鈣穩(wěn)態(tài)破壞、改善胰島素抵抗等機(jī)制改善認(rèn)知功能［9-11］。本課題探索腦梗死患者胰島素樣生長(zhǎng)因子1與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，以期為腦梗死伴認(rèn)知障礙患者的治療方案提供一定的理論參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2019-11—2020-08 在蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院住院的腦梗死患者186例，其中腦梗死伴認(rèn)知障礙患者95 例，腦梗死不伴認(rèn)知障礙患者91例，男123例（66.1%），女63例（33.9%）；年齡50～85（67.72±8.50）歲。患者能接受認(rèn)知功能（MoCA）測(cè)評(píng)，愿意提供相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，征得同意后簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡50～85 歲；（2）經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)為腦梗死［12］；（3）能配合認(rèn)知功能測(cè)試，無(wú)影響認(rèn)知功能測(cè)試的嚴(yán)重視力、聽(tīng)力障礙及肢體活動(dòng)障礙等情況；（4）無(wú)引起認(rèn)知功能改變的其他疾病和病史，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病與變性疾病等，先天性癡呆和精神發(fā)育遲緩，顱內(nèi)腫瘤、顱腦外傷和因其他疾病行開顱手術(shù)而影響認(rèn)知功能；（5）患者精神正常，不存在酒精依賴及精神藥物濫用。

1.3 方法收集一般資料，包括性別、年齡、受教育程度、糖尿病史、既往卒中史、既往手術(shù)史及精神病史。同時(shí)測(cè)量血壓，并進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。所有入組患者于入院第2天05：30抽取空腹肘靜脈血測(cè)定血糖、血脂、胰島素、C肽、糖化血紅蛋白、抗人胰島素抗體、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查均在蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室完成。

1.4 認(rèn)知功能測(cè)定對(duì)入組患者使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）（北京版）進(jìn)行評(píng)估，此量表分別從交替連線測(cè)試、視空間與執(zhí)行功能（立方體、鐘表）、命名、記憶、注意、句子復(fù)述和語(yǔ)言流暢性、抽象和延遲回憶等檢查內(nèi)容對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。滿分30 分，如果受教育年限≤12 a 則加1分，≥26 分屬于正常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。變量資料經(jīng)正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性分布且方差齊的變量資料采用t檢驗(yàn)，反之采用非參數(shù)檢驗(yàn)，分類資料采用χ2檢驗(yàn)，MoCA 評(píng)分的相關(guān)影響因素用Spearman相關(guān)分析。確定腦梗死伴認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素采用多元逐步Logistic 回歸分析，并計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線資料比較腦梗死伴認(rèn)知障礙組與腦梗死不伴認(rèn)知障礙組相比，年齡、受教育程度、糖尿病史、既往卒中史、此次卒中病灶、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、抗人胰島素抗體、血清IGF-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 血清IGF-1水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性腦梗死患者M(jìn)oCA 評(píng)分與血清IGF-1 水平及其他危險(xiǎn)因素經(jīng)Spearman 相關(guān)分析顯示，腦梗死患者的MoCA評(píng)分與年齡、糖尿病史、既往卒中史、此次卒中病灶、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素及抗人胰島素抗體呈負(fù)相關(guān)（r值分別為 0.401、 0.433、 0.147、0.305、 0.237、 0.354、 0.236、 0.252，P＜0.05），與受教育年限及血清IGF-1 水平呈正相關(guān)（r值分別為0.146、0.631，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 血清IGF-1水平與認(rèn)知功能分組的相關(guān)性將表2中P＜0.05的變量作為自變量，腦梗死伴認(rèn)知障礙組與腦梗死不伴認(rèn)知障礙組的分組結(jié)果作為應(yīng)變量，進(jìn)行多元線性Logistic回歸分析顯示，血清IGF-1水平降低是腦梗死患者認(rèn)知能力下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一（OR=1.058，95% CI 1.03～1.083，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

IGF-1 是一種多肽類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，與胰島素同源，因此既具有胰島素的降血糖作用，又具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)作用［13］。本研究提示糖尿病可能加重認(rèn)知功能損傷，有輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的2型糖尿病患者經(jīng)歷了多維的認(rèn)知障礙，包括注意力、語(yǔ)言和執(zhí)行功能［14］?？崭寡羌疤腔t蛋白作為反映人體血糖控制情況的常用指標(biāo)，糖化血紅蛋白和空腹血糖與認(rèn)知功能評(píng)分存在負(fù)相關(guān)性。RYAN 等［15］研究也表明，高血糖可加重認(rèn)知損害，血糖升高可以導(dǎo)致線粒體功能障礙及神經(jīng)元凋亡，從而增加認(rèn)知功能損害。2 型糖尿病主要通過(guò)胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、β 細(xì)胞降解、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等機(jī)制增加認(rèn)知功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)［16］。本研究顯示，腦梗死伴認(rèn)知障礙患者血清胰島素和抗人胰島素抗體水平高于對(duì)照組，表明中老年人糖尿病引起的認(rèn)知障礙可能主要由胰島素抵抗引起［17］。近年研究表明，IGF-1具有改善胰島素抵抗和高糖血癥從而降低糖尿病認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的作用［10］。首先，類似于胰島素的中樞IGF-1 可以提高幼年動(dòng)物的胰島素敏感性［18］。在與年齡相關(guān)的胰島素抵抗和IGF-1水平下降的模型中，中樞IGF-1具有獨(dú)特的恢復(fù)全身胰島素作用的能力［19-20］。其次，IGF-I 的類胰島素作用對(duì)維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有重要貢獻(xiàn)，循環(huán)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（最重要的是游離胰島素樣生長(zhǎng)因子-1）有助于在胰島素抵抗增加的情況下維持血糖正常，主要通過(guò)影響葡萄糖的外周攝取起作用［21］。最后，盡管IGF-1 可能不會(huì)直接增加β 細(xì)胞復(fù)制，但I(xiàn)GF-1確實(shí)具有積極抗凋亡作用，高濃度的IGF-1可能會(huì)降低對(duì)胰島β 細(xì)胞質(zhì)量和功能惡化的敏感性。對(duì)具有選擇性胰島素受體底物2 和IGF-1 受體基因敲除動(dòng)物的研究表明，IGF-1受體通過(guò)胰島素受體底物2信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的發(fā)育和存活［22］。

表1 2組一般臨床資料及檢測(cè)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general clinical data and detection indexes between the two groups

表2 各危險(xiǎn)因素與MoCA評(píng)分的相關(guān)性Table 2 Correlation between risk factors and MoCA score

表3 腦梗死伴認(rèn)知障礙組影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors in cerebral infarction with cognitive impairment group

本研究提示，血清IGF-1 水平下降是腦梗死患者認(rèn)知功能下降的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WESTWOOD等［23］也提出，較低的IGF-1 濃度與罹患阿爾茨海默?。ˋD）癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)。在另一項(xiàng)有關(guān)AD患者的近期研究中，IGF-1較低的受試者M(jìn)MSE評(píng)分隨時(shí)間的下降更為陡峭，而IGF-1 每降低1SD，受試者每年在MMSE 中又損失0.63 點(diǎn)，結(jié)論為基線血清IGF-1 較低與2 a 內(nèi)AD 認(rèn)知功能下降較快有關(guān)［24］，表明胰島素和IGF-1 對(duì)Aβ11、12、13 的代謝和清除具有直接作用。CARRO等［25］研究表明，IGF-1對(duì)Aβ清除的作用是通過(guò)增強(qiáng)Aβ載體蛋白（白蛋白和運(yùn)甲狀腺素蛋白）通過(guò)脈絡(luò)叢進(jìn)入大腦所介導(dǎo)的。胰島素和IGF-1 也可能影響神經(jīng)纖維纏結(jié)的發(fā)展，這是AD 腦的另一個(gè)標(biāo)志。在AD 中tau 過(guò)度磷酸化可能會(huì)削弱其微管穩(wěn)定作用。實(shí)際上胰島素和IGF-1在神經(jīng)元培養(yǎng)物和體內(nèi)可調(diào)節(jié)tau的磷酸化［26］。此外，胰島素或IGF-1 信號(hào)的破壞增加了胰島素受體底物-2 敲除小鼠的大腦中tau 磷酸化［19］。以上研究結(jié)果均表明，胰島素和IGF-1可能在調(diào)節(jié)神經(jīng)元中Tau蛋白的磷酸化和組裝中起關(guān)鍵作用，提示胰島素和IGF-1 對(duì)體內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理有直接作用［27］。研究表明IGF-1 可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化和成熟，包括神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）、神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC）、有絲分裂后神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞［28］，且應(yīng)用IGF-1治療可改變年輕和老年嚙齒動(dòng)物的海馬興奮性突觸可塑性［29］。

本研究表明糖尿病可能導(dǎo)致腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高，而胰島素抵抗可能是糖尿病導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制之一。血清IGF-1水平降低是腦梗死患者認(rèn)知能力下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本實(shí)驗(yàn)因限于蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院病人，樣本采集量偏小，有待于進(jìn)一步完善。