胡國(guó)芹，楊程青，呂欽諭，趙靜，朱明環(huán)，易正輝#，戴興海#

1.上海市黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海200011；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海200030；3.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海200122

眾多研究顯示認(rèn)知功能障礙已經(jīng)成為目前慢性精神分裂癥患者的主要癥狀之一，也是影響患者社會(huì)功能康復(fù)和疾病預(yù)后的重要因素［1］。近年來慢性精神分裂癥患者認(rèn)知功能的障礙越來越受到社會(huì)的普遍關(guān)注。目前針對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能損害的治療手段大致可以分為3大類：①藥物治療：傳統(tǒng)抗精神病藥對(duì)認(rèn)知功能有進(jìn)一步損害，而新型抗精神病藥對(duì)認(rèn)知功能的改善作用仍較弱［2］。②重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）：Iimori等［3］研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能沒有顯著療效。③認(rèn)知行為治療：很難真正達(dá)到持久、穩(wěn)定的效果［4］。由于藥物治療、物理治療和心理治療效果均不能令人滿意，所以很多研究者希望尋找新的治療方法，來恢復(fù)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。在這一背景下產(chǎn)生了計(jì)算機(jī)認(rèn)知矯正治療（computer cognitive remediation therapy，CCRT）。CCRT是通過對(duì)認(rèn)知矯正治療（cognitive remediation therapy，CRT）的治療內(nèi)容進(jìn)行優(yōu)化、改編，再通過計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行處理的認(rèn)知治療方法［5］。

多數(shù)研究［6-9］表明，CCRT能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，并且療效在治療結(jié)束后一段時(shí)間內(nèi)依然存在。然而，與這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)相反，Dickinson等［10］研究發(fā)現(xiàn)，CCRT組在一系列認(rèn)知和功能結(jié)果測(cè)量方面的表現(xiàn)并沒有明顯好于對(duì)照組。另一項(xiàng)研究［11］重復(fù)了類似的結(jié)果，即CCRT后認(rèn)知功能量表的評(píng)分并沒有改善，并且從照料者的評(píng)估角度來看，CCRT并沒有取得預(yù)期效果。綜上所述，CCRT對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能改善的研究結(jié)果不盡一致。慢性精神分裂癥主要以認(rèn)知功能損害為主，也是目前國(guó)際公認(rèn)的治療難點(diǎn)，嚴(yán)重影響其預(yù)后和回歸社會(huì)。本研究對(duì)慢性精神分裂癥患者進(jìn)行CCRT，以探討CCRT對(duì)認(rèn)知功能的作用和相關(guān)機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究所需樣本量計(jì)算采用單側(cè)檢驗(yàn)，設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，檢驗(yàn)效能1-β=0.85，脫落率以10%計(jì)算，根據(jù)Gpower計(jì)算軟件，所需樣本量為每組各81例。

納入20l8年1月—2019年1月在上海市黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者162例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～55歲，漢族，男女不限。②符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ifth Edition，DSM-V）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。③病程或者持續(xù)接受抗精神病藥物治療＞2年，病情穩(wěn)定至少1個(gè)月。④陽(yáng)性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）＜70分。⑤采用中國(guó)修訂韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale Revised in China，WAIS-RC）評(píng)估患者智力水平［12］，智商（intelligence quotient，IQ）＞80。⑥文化、社會(huì)及受教育背景足以理解知情同意和研究?jī)?nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并符合DSM-V除精神分裂癥以外的診斷。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病。③過去2個(gè)月有存在酒精（乙醇）或其他物質(zhì)依賴或?yàn)E用者，使社會(huì)和認(rèn)知功能顯著缺損。④在過去1年中，有喪偶等重大生活事件。⑤嚴(yán)重自殺企圖者，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale-17，HAMD-17）量表第3項(xiàng)“自殺”≥3分。⑥當(dāng)前患者嚴(yán)重的不穩(wěn)定的軀體疾病。⑦孕婦和哺乳期女性。⑧近1個(gè)月接受過改良電抽搐治療（modified electroconvulsive therapy，MECT）、rTMS治療者。⑨既往接受過連續(xù)3個(gè)月以上系統(tǒng)心理治療無(wú)效者。

本研究在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為NCT03772951。研究通過上海市黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批件號(hào)：2018-06-001）。知情同意書由所有患者和監(jiān)護(hù)人同時(shí)簽署。

1.2 研究方法

1.2.1分組與評(píng)估方法按照隨機(jī)數(shù)字表將162例慢性精神分裂癥患者分為病例組（CCRT組）81例和對(duì)照組（health control group，HC組）81例。入組時(shí)對(duì)患者精神癥狀的評(píng)定至少由2名副高級(jí)職稱以上的精神科醫(yī)師進(jìn)行診斷。醫(yī)生和患者對(duì)治療方法均采取雙盲。對(duì)照組予以常規(guī)抗精神病藥物治療，CCRT組予以CCRT聯(lián)合常規(guī)抗精神病藥物治療。2組統(tǒng)一在入組時(shí)、治療12周末以神經(jīng)心理狀態(tài)評(píng)定量表（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS）評(píng)估認(rèn)知功能，親和素-生物素復(fù)合酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（avidinbiotincomplex-enzyme linked immune sorbent assay，ABC-ELISA）檢測(cè)血漿腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptors B，TrK-B）表達(dá)水平。

1.2.2 CCRT按認(rèn)知矯正治療的治療手冊(cè)進(jìn)行，該治療手冊(cè)最初由澳大利亞學(xué)者Delahunty和Moric制定［13］，北京回龍觀醫(yī)院對(duì)其進(jìn)行漢化。治療手冊(cè)包括3個(gè)部分，分別是認(rèn)知轉(zhuǎn)換模塊、工作記憶模塊、計(jì)劃模塊。CCRT治療頻次：4次/周，每次45 min，共12周。

（1）認(rèn)知轉(zhuǎn)換模塊：這是針對(duì)執(zhí)行功能中的認(rèn)知靈活性部分。在其中的2個(gè)階段中，提供了一系列由易到難的任務(wù)讓患者完成。強(qiáng)調(diào)讓患者練習(xí)在2個(gè)不同的認(rèn)知過程之間的轉(zhuǎn)換，以及對(duì)一個(gè)認(rèn)知過程的保持。以其中的數(shù)字任務(wù)為例。在一張數(shù)字表中，要求患者按治療師的指令從上到下對(duì)每一行數(shù)字挑出奇數(shù)或偶數(shù)，指令隨機(jī)出現(xiàn)?；颊咴诮邮芤粋€(gè)指令后，必須對(duì)目前的認(rèn)知過程進(jìn)行保持；而接到另一個(gè)指令后，就必須相應(yīng)地轉(zhuǎn)換到另一個(gè)認(rèn)知過程中去。通過該模塊的練習(xí)，患者將在認(rèn)知轉(zhuǎn)換和保持、自我監(jiān)督、行為的自我調(diào)整等技能方面有所提高。

（2）工作記憶模塊：主要針對(duì)執(zhí)行功能中的工作記憶部分。該部分有16個(gè)階段，亦按由易到難的原則設(shè)置了一系列的任務(wù)由患者完成。強(qiáng)調(diào)患者同時(shí)保持多個(gè)信息過程，并在此過程中訓(xùn)練進(jìn)行轉(zhuǎn)換和排序的能力。以延遲反應(yīng)任務(wù)為例。要求患者按一定順序?qū)σ粋€(gè)較為復(fù)雜的圖形進(jìn)行描述，如“田”，然后向患者提供另一些圖形讓患者比較其異同，并用相應(yīng)手勢(shì)表示。在該任務(wù)中患者必須按一定順序記住原圖形，然后對(duì)新圖形進(jìn)行認(rèn)知和比較。通過該模塊的練習(xí)，患者在諸如工作記憶、順序、整體認(rèn)知、語(yǔ)言表述、行為的自我調(diào)整和自我監(jiān)督等技能上得到相應(yīng)的提高。

（3）計(jì)劃模塊：大量工作記憶模式的任務(wù)及工作記憶練習(xí)將在計(jì)劃模式中繼續(xù)，但計(jì)劃模塊中的材料更難，更復(fù)雜。在工作記憶模塊中，是對(duì)確定的認(rèn)知過程進(jìn)行反復(fù)訓(xùn)練；而在計(jì)劃模式中，強(qiáng)調(diào)在以目標(biāo)取向的方式中運(yùn)用這些過程。以積木任務(wù)為例。根據(jù)指導(dǎo)者的指令，患者要用不同的形狀、大小、顏色的積木搭出不同的積木塔。在這一過程中，患者在指導(dǎo)者幫助下根據(jù)目標(biāo)設(shè)定子目標(biāo)，如顏色選擇、大小選擇、形狀選擇和順序確定等，通過設(shè)定子目標(biāo)的訓(xùn)練，提高了患者形成計(jì)劃的能力。

1.2.3 RBANS評(píng)價(jià)由專業(yè)人員應(yīng)用RBANS評(píng)價(jià)2組間認(rèn)知功能狀況，RBANS是由Randolph等［14］開發(fā)用來測(cè)量認(rèn)知功能的工具，具有測(cè)查時(shí)間短（完成全部測(cè)查只需25～30 min）、被試合作性好、測(cè)查工具方便攜帶等優(yōu)點(diǎn)。張保華等［15］對(duì)量表進(jìn)行翻譯，具有良好的信效度。RBANS對(duì)精神分裂癥［16］和有認(rèn)知損害的其他精神障礙均有較好的識(shí)別效果。RBANS量表包含5個(gè)方面，由12個(gè)分測(cè)驗(yàn)組成，包括即刻記憶、視覺廣度、言語(yǔ)功能、注意功能、延時(shí)記憶、注意功能、延時(shí)記憶等。

1.2.4 ABC-ELISA測(cè)定采用ABC-ELISA法測(cè)定BDNF和TrK-B蛋白表達(dá)水平。用抗人BDNF和TrK-B單抗包被于酶標(biāo)板上，標(biāo)準(zhǔn)品和樣品中的BDNF和TrK-B與單抗結(jié)合，加入生物素化的抗人BDNF和TrK-B，形成免疫復(fù)合物連接在板上，辣根過氧化物酶標(biāo)記的鏈霉和素與生物素結(jié)合，加入底物工作液，顯藍(lán)色，最后加終止液硫酸，測(cè)D值（450 nm），BDNF和TrK-B濃度與D值成正比，通過繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線求出標(biāo)本中BDNF和TrK-B濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件，符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)用x±s表示，基線定量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較用R×C列聯(lián)表檢驗(yàn)。基線期認(rèn)知功能和血漿BDNF及TrK-B蛋白表達(dá)水平2組間采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，2組治療后與基線期、治療后2組間認(rèn)知功能和血漿BDNF，以及TrK-B蛋白表達(dá)水平數(shù)據(jù)比較使用重復(fù)測(cè)量方差分析。重復(fù)測(cè)量方差分析重測(cè)變量如不符合球形檢驗(yàn)，參看多變量檢驗(yàn)Pillai結(jié)果，采用SNK進(jìn)行事后檢驗(yàn)。治療前后認(rèn)知功能的改善與蛋白表達(dá)的改變之間的相關(guān)性用一般線性模型。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者人口學(xué)信息

CCRT組入組81例，失訪4例（1例由于眼睛適應(yīng)不了電腦，1例由于軀體疾病退出，2例無(wú)法堅(jiān)持認(rèn)知測(cè)試），實(shí)際入組77例；HC組入組81例，失訪4例（4例無(wú)法堅(jiān)持認(rèn)知測(cè)試），實(shí)際入組77例。

剔除失訪數(shù)據(jù)后，對(duì)入組患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。CCRT組和HC組比較，在性別、年齡和病程、受教育年限及PANSS總分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 2組患者間認(rèn)知功能的比較

2組患者治療結(jié)果見表2。治療前RBANS評(píng)分，各維度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間兩兩比較結(jié)果顯示：CCRT組的治療12周末和基線期RBANS各維度評(píng)分相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）；CCRT組和HC組在治療12周末的RBANS各維度評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）；HC組的治療12周末與基線期認(rèn)知功能比較各維度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 2組治療前后認(rèn)知功能的比較（分）Tab2 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment（score）

2.3 2組患者治療前后血漿相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

2組患者在治療前后血漿BDNF、TrK-B蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間兩兩比較結(jié)果顯示：CCRT組治療12周末與基線期血漿BDNF（t=-3.081，P=0.002）、TrK-B（t=-3.847，P=0.000）蛋白表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組在治療12周末血漿BDNF（t=2.753，P=0.007）、TrK-B（t=2.460，P=0.015）蛋白表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HC組治療前后血漿BDNF、TrK-B蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 2組治療前后BDNF、TrK-B蛋白表達(dá)水平的比較（pg/mL）Tab 3 Comparison of BDNF and TrK-B protein expression levels between the two groups before and after treatment（pg/mL）

2.4 認(rèn)知功能的改善與血漿相關(guān)指標(biāo)變化的相關(guān)性

對(duì)認(rèn)知功能各維度的改善情況與血漿BDNF和TrK-B蛋白表達(dá)水平的改變進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDNF蛋白表達(dá)水平的改變與詞匯學(xué)習(xí)（r2=1.598，P=0.019），故事復(fù)述（r2=1.495，P=0.038），數(shù)字廣度（r2=1.855，P=0.004），故事回憶（r2=1.459，P=0.047）和注意功能（r2=1.673，P=0.012）的改善有顯著相關(guān)性，TrK-B蛋白表達(dá)水平的改變與圖畫命名的改善有顯著相關(guān)性（r2=1.582，P=0.034），詳見表4。

表4 BDNF、TrK-B蛋白表達(dá)水平變化與認(rèn)知功能改善的相關(guān)性分析Tab 4 Correlation analysis between changes in BDNF and TrK-B protein expression levels and improvement of cognitive function

3 討論

慢性精神分裂癥患者由于長(zhǎng)期住院、不接觸社會(huì)，很多患者殘留陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙，導(dǎo)致患者社會(huì)功能退縮。目前大多數(shù)醫(yī)生比較注重精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀，使用抗精神病藥物的治療效果也相對(duì)較好，但是對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知功能的重視程度還是不夠，藥物治療、物理治療和心理治療的效果也不理想。因此，需要尋找切實(shí)有效的治療方法，給慢性精神分裂癥的認(rèn)知功能和陰性癥狀帶來質(zhì)的改變，從而改善慢性精神分裂癥患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

本研究重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，治療12周末CCRT組與HC組相比RBANS各維度評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），CCRT組治療12周末與基線期比較RBANS各維度評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），HC組治療前后RBANS各維度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示慢性精神分裂癥患者通過堅(jiān)持CCRT，可以顯著降低精神分裂癥患者認(rèn)知功能的受損程度。本研究與既往國(guó)內(nèi)外某些研究結(jié)果一致。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于CCRT對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能的療效研究差不多有19項(xiàng)［17］，結(jié)果均支持CCRT對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能障礙有顯著療效。截至2019年，國(guó)外關(guān)于CCRT對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能影響的研究有40項(xiàng)，Reser等［18］進(jìn)行了meta分析，在40篇文章中總共納入1 681名精神分裂癥患者執(zhí)行CCRT，約56%患者可以從中獲益。也有個(gè)別研究［19］提示CCRT對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能改善相比對(duì)照組并無(wú)顯著效果?？偨Y(jié)陰性結(jié)果的原因，各個(gè)研究所采用的CCRT技術(shù)不同；入組患者的年齡分布、臨床癥狀、認(rèn)知水平、病程長(zhǎng)短等不同；訓(xùn)練時(shí)長(zhǎng)從25～120 min，每周1～5次，持續(xù)3～6個(gè)月不等；認(rèn)知功能評(píng)定工具如MCCB、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（Wisconsin Card Sort test，WCST）、WAIS、RBANS等也不盡相同，這些因素都有可能導(dǎo)致研究結(jié)果不同。

CCRT組治療12周末與基線期血漿BDNF（t=-3.081，P=0.002）、TrK-B（t=-3.847，P=0.000）蛋白表達(dá)水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組在治療第12周末血漿BDNF（t=2.753，P=0.007）、TrK-B（t=2.460，P=0.015）蛋白表達(dá)水平相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HC組治療前后血漿BDNF、TrK-B蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)CCRT產(chǎn)生療效的原因尚未得出定論，但提出了各種探索性的理論。Ramsay等［20］研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知矯正治療的理論基礎(chǔ)是神經(jīng)可塑性（neural plasticity，NP），即神經(jīng)系統(tǒng)為了主動(dòng)適應(yīng)和反映外界環(huán)境各種變化，能夠發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，并且維持一段時(shí)間。NP具有主動(dòng)性。腦科學(xué)研究告訴我們，通過適當(dāng)?shù)拇碳ず陀?xùn)練，大腦能極大地改變和重構(gòu)自己，變得更加高效［21］。在處理信息、集中注意力、記憶、創(chuàng)造性思維、解決新問題方面更有效率。因此，NP需要適當(dāng)?shù)挠?xùn)練。CCRT正是基于該理論，通過一系列訓(xùn)練，教授患者學(xué)會(huì)用于解決問題的信息加工策略，即提高監(jiān)督注意系統(tǒng)能力，改善認(rèn)知功能［22］。但NP很難通過簡(jiǎn)易的手段監(jiān)測(cè)到，所以需要找到方便監(jiān)測(cè)的指標(biāo)來反映NP的變化。Habtemariam等［23］和Wang等［24］研 究 表 明 神 經(jīng) 營(yíng) 養(yǎng)因子，尤其是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF及TrK-B在調(diào)節(jié)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及成長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，能支持神經(jīng)元成活，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化及維持其功能。細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，BDNF與TrK-B能防止或抑制各種損害引起的神經(jīng)元死亡，它們引起的分化反應(yīng)可改變神經(jīng)元的電生理性質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞的命運(yùn)。低濃度的BDNF與TrK-B表達(dá)水平容易導(dǎo)致受損神經(jīng)細(xì)胞無(wú)法及時(shí)修復(fù)，對(duì)大腦正常功能的維持不利。有研究指出，精神分裂癥患者腦BDNF濃度與血漿BDNF濃度存在正相關(guān)［25］，血液中BDNF濃度可以反映腦中BDNF的表達(dá)水平［26］。因此，血漿BDNF與TRK-B結(jié)合發(fā)揮生理作用，考慮與中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性有關(guān)。本研究通過一般線性模型分析發(fā)現(xiàn)BDNF蛋白表達(dá)水平的改變與詞匯學(xué)習(xí)（r2=1.598，P=0.019）、故 事 復(fù) 述（r2=1.459，P=0.038）、數(shù)字廣度（r2=1.855，P=0.004）、故事回憶（r2=1.459，P=0.047）和注意功能（r2=1.673，P=0.012）的改善有顯著相關(guān)性，TrK-B蛋白表達(dá)水平的改變與圖畫命名的改善有顯著相關(guān)性（r2=1.582，P=0.034）。提示血漿BDNF與TrK-B表達(dá)水平可能作為預(yù)測(cè)部分認(rèn)知功能情況的指標(biāo)之一。在精神分裂癥康復(fù)期可以通過檢測(cè)血漿BDNF與TrK-B表達(dá)水平，提前預(yù)知詞匯學(xué)習(xí)、故事復(fù)述、數(shù)字廣度、故事回憶、注意功能和圖畫命名在陽(yáng)性癥狀緩解后的可能受損情況，便于提前制定認(rèn)知功能康復(fù)方案時(shí)有的放矢。

綜上所述，慢性精神分裂癥患者在常規(guī)抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上輔以CCRT，可以有效地改善認(rèn)知功能，其中詞匯學(xué)習(xí)、故事復(fù)述、數(shù)字廣度、故事回憶和注意功能的改善與血漿BDNF蛋白表達(dá)水平的改變顯著相關(guān)，圖畫命名的改善與TrK-B蛋白表達(dá)水平的改變顯著相關(guān)。本研究尚存在一些不足：首先，CCRT治療12周后沒有對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行定期隨訪，對(duì)后期認(rèn)知功能的維持狀況可能無(wú)法全面掌握；其次，在設(shè)置HC組的時(shí)候，應(yīng)該加設(shè)無(wú)明顯作用的計(jì)算機(jī)化活動(dòng)作為對(duì)照，排除計(jì)算機(jī)化活動(dòng)手段帶來的偏倚。后期，可以通過優(yōu)化治療方案，深入探究CCRT治療對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能的療效和相關(guān)機(jī)制。

參·考·文·獻(xiàn)

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