劉凌湘 陳照輝 黃賢海 易蘭

廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 511400

放療是肺癌治療的常見(jiàn)手段，其中，調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是目前常用的一種放療技術(shù)，其采用一系列不同射野從不同方向照射靶區(qū)，通過(guò)調(diào)整射野內(nèi)強(qiáng)度分布，使高劑量區(qū)適形于靶區(qū)，并在一定程度上避開(kāi)靶區(qū)周圍的正常組織。對(duì)于中央型肺癌，由于其主要發(fā)生在段支氣管至主支氣管[1]，靶區(qū)趨近縱隔而使周圍正常組織如脊髓、食管、心臟等不可避免地受到照射，進(jìn)行IMRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，需要選擇合適的射野方向和射野數(shù)目，其中射野方向的選擇是關(guān)鍵。目前，臨床上普遍仍采用物理師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)給出的射野方向，射野大小也普遍采用鉛門自動(dòng)跟隨適形于整個(gè)靶區(qū)。這樣對(duì)部分中央型肺癌來(lái)說(shuō)，可能某一個(gè)或某幾個(gè)射野有部分位置需穿過(guò)較多的正常肺組織才能到達(dá)靶區(qū)，增加了正常肺組織的照射劑量。為了達(dá)到更好地保護(hù)正常肺組織的目的，我們?cè)趨⒖枷嚓P(guān)文獻(xiàn)[2～5]的基礎(chǔ)上，選取6 例中央型肺癌患者，根據(jù)靶區(qū)分布情況和靶區(qū)邊緣到皮膚表面的距離，遵循射野以最短路徑到達(dá)靶區(qū)（即穿過(guò)肺部最?。┑脑瓌t，采用鎖鉛門[2-3]和添加虛擬“Block”[4-5]的方法對(duì)所給定的射野方向進(jìn)行一定的優(yōu)化處理，探討給定射野方向進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)腫瘤靶區(qū)和危及器官劑量分布的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年11 月至2019 年10 月在廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院接受IMRT 的6 例中央型肺癌患者的臨床資料，其中，男性5 例、女性1 例，中位年齡64（53～73）歲。6 例患者中，小細(xì)胞肺癌1 例（局限期）、非小細(xì)胞肺癌5 例（鱗癌3 例：2 例Ⅲb 期、1 例Ⅳ期；腺癌2 例：均為Ⅳ期）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①靶區(qū)分布處于居中偏右位置；②可順利完成整個(gè)放療計(jì)劃。排除標(biāo)準(zhǔn)：①靶區(qū)分布處于居中偏左或其他位置；②由于各種原因未能完成放療計(jì)劃。所有患者治療前均簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 靶區(qū)和危及器官的勾畫

患者取仰臥位，手臂上舉抱頭，用真空袋固定，采用荷蘭Philips 公司Brillance Big Bore CT 于平靜呼吸狀態(tài)下行CT 平掃與增強(qiáng)掃描，掃描層厚、層間距均為5 mm，范圍從環(huán)狀軟骨至腎上腺水平。掃描后的圖像傳至美國(guó)Varian 公司Eclipse 10.0 三維治療計(jì)劃系統(tǒng)。由主治及副主任職稱的放療醫(yī)師在CT 圖像上勾畫靶區(qū)和危及器官，其中，大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為影像學(xué)可見(jiàn)肺部病灶和縱隔腫大淋巴結(jié)；臨床靶體積（clinical target volume，CTV）為GTV 外一定范圍和區(qū)域的淋巴結(jié)，包括腫瘤潛在侵犯的范圍；計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）包括計(jì)劃大體腫瘤體積（planning gross target volume，PGTV）和計(jì)劃臨床靶體積（planning clinical target volume，PCTV），PGTV 基于GTV 向各方向均勻外擴(kuò)5 mm，PCTV 則基于CTV 向各方向均勻外擴(kuò)5 mm；危及器官包括肺、脊髓、心臟、食管。

1.3 治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)

采用Eclipse 10.0 三維治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)。采用9 野均分、去掉穿健側(cè)肺（左肺）的2 個(gè)射野的布野方法（射野方向?yàn)?00°、240°、280°、320°、0°、40°、160°），對(duì)所給定的射野方向，部分射野根據(jù)靶區(qū)分布和靶區(qū)邊緣到皮膚表面的距離，遵循穿過(guò)肺部最小的原則分別進(jìn)行鎖鉛門設(shè)計(jì)（F-plan）和添加虛擬的“Block” （B-plan）設(shè)計(jì)（圖1），其余射野鉛門自動(dòng)跟隨適形于整個(gè)靶區(qū)。其中，F(xiàn)-plan 主要進(jìn)行240°、280°、40° 3 個(gè)角度的鎖鉛門設(shè)計(jì)，圖1A 為40°射野方向的鎖鉛門設(shè)計(jì)，該處靶區(qū)分布傾向于右側(cè)，與右側(cè)相比，靶區(qū)邊緣距左側(cè)皮膚表面距離較遠(yuǎn)，該射野在此處如果采用鉛門自動(dòng)跟隨，則入射路徑長(zhǎng)，需穿過(guò)左肺才能到達(dá)靶區(qū)，因此設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)該部分采用了鎖鉛門設(shè)計(jì)，縮回Y1 方向處的部分鉛門。同理，240°和280°射野方向也是如此設(shè)計(jì)，在靶區(qū)上半段縮回Y2 方向處的部分鉛門，這樣，靶區(qū)上半段參與照射的射野方向包括200°、320°、0°、40°、160°，下半段參與照射的射野方向包括200°、240°、280°、320°、0°、160°。B-plan 所添加虛擬的“Block”的射野方向與F-plan 相同，在接近皮膚表面射野入射路徑處添加虛擬的“Block” （圖1B）。腫瘤靶區(qū)和危及器官劑量?jī)?yōu)化的優(yōu)先順序依次為靶區(qū)、脊髓、肺、食管、心臟；B-plan 中所添加虛擬的“Block”的優(yōu)化權(quán)重僅次于靶區(qū)，限量“Block”≤5～10 Gy。

1.4 處方劑量的要求

PGTV 的處方劑量為6020 cGy /28 次（215 cGy/次），PCTV 的處方劑量為5040 cGy /28 次（180 cGy/次）。要求至少95%的PTV 接受處方劑量以上的劑量，PTV 內(nèi)大于處方劑量110%的體積不超過(guò)1%。危及器官的劑量約束條件：雙肺的V5≤60%～65%、V10≤50%、V20≤25%～35%、V30≤20%、雙肺的肺平均劑量（mean lung dose，MLD）≤20 Gy（其中，Vx指接受x Gy 劑量照射的體積占總體積的百分比）；脊髓的最大劑量（maximum dose，Dmax）＜45 Gy；食管的Dmax＜60 Gy；心臟的V30≤40%、V40≤30%。

1.5 計(jì)劃評(píng)估

觀察劑量-體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）和CT 各層面的劑量分布可直觀地得出靶區(qū)和危及器官的劑量體積分布情況。靶區(qū)的評(píng)估參數(shù)包括V95%、V100%、V105%（Vx%指接受x%處方劑量照射的體積占總體積的百分比）、D50、D95（Dx指x%的靶區(qū)體積所接受的照射劑量）、平均劑量（mean dose，Dmean）、靶區(qū)均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）、適形度指數(shù)（conformity index，CI）[6]和總的機(jī)器跳數(shù)。HI=（D2?D98）/D處方，其中D2指DVH 上2%的靶區(qū)體積所接受的照射劑量，近似于“最大劑量”；D98指DVH 上98%的靶區(qū)體積所接受的照射劑量，近似于“最小劑量”。HI 越小，劑量均勻性越好。CI=（VT,ref/VT）×（VT,ref/Vref），其中，VT為靶體積；VT,ref為參考等劑量線所包繞的靶體積；Vref為參考等劑量線所包繞的所有區(qū)域體積。CI 范圍為0～1（數(shù)值越接近1，表示適形度越好）。

危及器官的評(píng)估參數(shù)包括雙肺的V5、V10、V13、V15、V20、V25、V30、V40和MLD；心臟的V30、V40；脊髓的Dmax；正常組織（指靶區(qū)所在層面、外輪廓減去靶區(qū)外擴(kuò)1 mm的所有正常組織）的V5、V10、V20、V30、V40、Dmean。食管由于嚴(yán)格限制其Dmax＜60 Gy 或V60≤1%，這里不作評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，經(jīng)Levene's 方差齊性檢驗(yàn)，方差齊的條件下，2 種治療計(jì)劃之間的劑量學(xué)差異比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 種治療計(jì)劃的靶區(qū)劑量比較

6 例患者的PGTV 和PCTV 分別為（241.84±148.21） cm3和（581.79±233.47） cm3。圖2、3 為其中1 例患者的靶區(qū)劑量分布圖和DVH。結(jié)合圖3 和表1 可知，2 種治療計(jì)劃的靶區(qū)覆蓋率基本符合臨床要求（V95%均＞99%，V100%均在95%左右），且均具有較好的靶區(qū)適形度和劑量均勻性（CI 接近0.78，HI 接近0.09）。由表1 可知，2 種治療計(jì)劃的PGTV 和PCTV 的各參數(shù)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但B-plan的PGTV 的高劑量區(qū)（D2、D50）略低于F-plan，低劑量區(qū)（D95、D98）略高于F-plan；另外，2 種治療計(jì)劃的總的機(jī)器跳數(shù)相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 2 種治療計(jì)劃的危及器官受照劑量比較

表 1 中央型肺癌調(diào)強(qiáng)適形放射治療中2 種治療計(jì)劃的靶區(qū)覆蓋結(jié)果的比較（n=6， ±s）Table 1 Comparison of target coverage between the two plan types of intensity modulated radiotherapy in central lung cancer(n=6, ±s)

表 1 中央型肺癌調(diào)強(qiáng)適形放射治療中2 種治療計(jì)劃的靶區(qū)覆蓋結(jié)果的比較（n=6， ±s）Table 1 Comparison of target coverage between the two plan types of intensity modulated radiotherapy in central lung cancer(n=6, ±s)

注：F-plan 為鎖鉛門設(shè)計(jì)；B-plan 為添加虛擬的“Block”設(shè)計(jì)；PGTV 為計(jì)劃大體腫瘤體積；Dmean 為平均劑量；Dx 為x%的靶區(qū)體積所接受的照射劑量；Vx%為接受x%處方劑量照射的體積占總體積的百分比；CI 為適形度指數(shù)；HI 為均勻性指數(shù)；PCTV 為計(jì)劃臨床靶體積

評(píng)估參數(shù) F-plan B-plan t值 P值PGTV Dmean（cGy） 6245.55±27.55 6244.48±32.84 0.244 0.817 D2（cGy） 6464.21±46.10 6458.18±53.75 1.228 0.274 D50（cGy） 6258.60±28.25 6255.79±33.04 0.427 0.687 D95（cGy） 6023.78±21.96 6028.10±27.41 ?0.738 0.494 D98（cGy） 5939.17±39.43 5944.32±43.07 ?0.603 0.573 V95%（%） 99.84±0.23 99.78±0.42 0.745 0.490 V100%（%） 95.21±1.04 95.38±1.37 ?0.503 0.636 V105%（%） 28.04±11.22 27.72±11.79 0.151 0.886 CI 0.780±0.045 0.778±0.048 0.237 0.822 HI 0.087±0.010 0.088±0.008 ?1.000 0.363 PCTV Dmean（cGy） 5784.35±173.08 5784.60±171.99 ?0.049 0.963 V95%（%） 99.35±0.33 99.29±0.30 0.626 0.559 V100%（%） 96.05±0.98 95.45±1.27 1.863 0.122 V105%（%） 78.46±14.42 78.62±12.83 ?0.204 0.846機(jī)器跳數(shù) 1106.67±111.28 1142.50±71.88 ?1.383 0.225

6 例患者雙肺的體積為（3374.70±990.20）cm3、脊髓在三維方向上距靶區(qū)的最近距離為（1.45±0.61）cm。由表2 可知，2 種治療計(jì)劃的危及器官受照劑量基本滿足臨床的限量要求，其中，B-plan的雙肺的MLD、V5、V25、V30、V40和正常組織的Dmean、V5、V40普遍高于F-plan，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；對(duì)于心臟和脊髓的受照劑量，2 種治療計(jì)劃的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但B-plan 的心臟受照劑量（V30、V40）高于F-plan，脊髓的受照劑量（Dmax）卻低于F-plan。

3 討論

在肺癌的放療中，限制劑量的正常組織包括肺、脊髓、食管和心臟。其中，放射性肺損傷是肺癌患者放療時(shí)最主要的劑量限制因素[7]，發(fā)生功能性肺損傷的概率取決于所受到照射的體積?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，全肺V20為放射性肺損傷最佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7-11]、V30為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]；全肺低劑量受照體積（V5、V10、V13）[8,11-12]、全肺MLD[10]和全肺體積[13]是有效預(yù)測(cè)因子。其次，脊髓是僅次于肺的主要危及器官，是肺癌患者放療時(shí)主要的劑量限制因素，放療后不良反應(yīng)主要與患者接受的最大劑量有關(guān)，常規(guī)照射時(shí)脊髓受照劑量不應(yīng)＞45 Gy。食管、心臟位于身體中線附近，對(duì)于中央型肺癌，在給定射野方向時(shí)很難將它們完全避開(kāi)，因此，放射性食管損傷[14]和心臟損傷[1]同樣是其放療的并發(fā)癥之一。其中，放射性食管損傷的發(fā)生概率與最大受照劑量的關(guān)系密切，最大受照劑量（≥60 Gy）及最大受照劑量體積所處的解剖位置對(duì)食管3～5級(jí)毒性反應(yīng)具有較大的預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。而放射性心臟損傷的發(fā)生率及程度則與受照總劑量、受照體積相關(guān)[1,15]：受照總劑量＜30 Gy 時(shí)，極少引起心臟損傷，受照總劑量＞40 Gy 時(shí)，隨受照劑量的增加，放射性心臟損傷的發(fā)生率增高；同時(shí)，受照心臟體積越大，放射性心臟損傷的發(fā)生率越高，＞65%的心臟體積受照時(shí)，放射性心臟損傷的發(fā)生率明顯升高。

表 2 中央型肺癌調(diào)強(qiáng)適形放射治療中2 種治療計(jì)劃的危及器官受照劑量的比較（n=6， ±s）Table 2 Dosimetric comparison of organs at risk between the two treatment plans types of intensity modulated radiotherapy in central lung cancer (n=6, ±s)

表 2 中央型肺癌調(diào)強(qiáng)適形放射治療中2 種治療計(jì)劃的危及器官受照劑量的比較（n=6， ±s）Table 2 Dosimetric comparison of organs at risk between the two treatment plans types of intensity modulated radiotherapy in central lung cancer (n=6, ±s)

注：F-plan 為鎖鉛門設(shè)計(jì)；B-plan 為添加虛擬的“Block”設(shè)計(jì)；MLD 為肺平均劑量；Vx 為接受x Gy 劑量照射的體積占總體積的百分比；Dmax 為最大劑量；Dmean 為平均劑量

評(píng)估參數(shù) F-plan B-plan t值 P值雙肺MLD（cGy） 1546.45±152.98 1572.13±148.08 ?5.951 0.002 V5（%） 60.66±5.34 62.58±5.91 ?6.370 0.001 V10（%） 44.79±3.14 44.73±2.82 0.129 0.902 V13（%） 39.12±2.93 38.87±2.76 0.527 0.621 V15（%） 35.89±2.79 35.91±2.62 ?0.069 0.948 V20（%） 29.12±2.15 29.46±1.76 ?1.835 0.126 V25（%） 23.79±2.20 24.33±1.83 ?2.601 0.048 V30（%） 19.59±2.71 20.14±2.43 ?2.912 0.033 V40（%） 12.70±2.79 13.38±2.78 ?5.949 0.002心臟V30（%） 14.67±5.82 17.21±10.42 ?0.937 0.392 V40（%） 9.42±4.19 11.70±8.04 ?1.120 0.314脊髓Dmax（cGy） 4128.73±254.72 4112.12±304.66 0.377 0.722正常組織Dmean（cGy） 1209.37±466.66 1246.63±485.12 ?3.363 0.020 V5（%） 54.87±22.60 58.46±24.31 ?4.584 0.006 V10（%） 40.61±17.30 40.95±17.99 ?0.383 0.717 V20（%） 24.42±10.44 24.45±10.43 ?0.112 0.915 V30（%） 13.84±5.46 14.04±5.43 ?0.977 0.374 V40（%） 5.89±2.63 6.38±2.67 ?3.300 0.021

綜上，設(shè)計(jì)中央型肺癌的IMRT 計(jì)劃時(shí)，不僅需要考慮肺和脊髓的受量，還必須兼顧食管和心臟的受量[8]。目前臨床上常用的布野方法傾向于射野集中于前后方向，強(qiáng)調(diào)雙肺的受量，忽略靶區(qū)的適形度和均勻性及其他危及器官的受量。喻冰琪等[16]提出了平衡參數(shù)控制下的IMRT 的概念，既強(qiáng)調(diào)靶區(qū)劑量和靶區(qū)劑量適形度，又平衡了各主要危及器官的受照劑量，在這種情況下，可以考慮增加一個(gè)斜野（近似水平野）[17]來(lái)分擔(dān)中央型肺癌前后方向射野的調(diào)制壓力。射野方向和射野數(shù)目作為IMRT計(jì)劃的主要參數(shù)，二者相輔相成，郝龍英等[18]比較了5 野、7 野、9 野動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)的肺癌劑量分布，得出5 野就可以滿足臨床劑量要求，但對(duì)于脊髓、食管、心臟的保護(hù)而言，7 野或9 野更有優(yōu)勢(shì)。本研究選取的6 例中央型肺癌患者，依據(jù)上述布野原則，在給定射野的基礎(chǔ)上，部分射野經(jīng)過(guò)鎖鉛門或添加虛擬的“Block”設(shè)計(jì)優(yōu)化處理后，靶區(qū)同一部位至少有5 個(gè)方向的射野進(jìn)行照射，保證了靶區(qū)的適形度，改善了脊髓和心臟的受照劑量。2 種治療計(jì)劃所得到的靶區(qū)劑量覆蓋率高、適形度好（CI接近0.78），同時(shí)由于各射野方向間距較大，靶區(qū)劑量均勻性好（HI 接近0.09）。在保證雙肺限量符合臨床要求的情況下，脊髓Dmax均控制在＜45 Gy，心臟受量也遠(yuǎn)低于臨床限量要求。這樣就很好地達(dá)到了“平衡參數(shù)控制下的IMRT 的概念”的要求。本研究中2 種治療計(jì)劃下所得到的靶區(qū)劑量分布大同小異，HI、CI 和總的機(jī)器跳數(shù)相近，各參數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但B-plan 的PGTV 的高劑量區(qū)（D2、D50）略低于F-plan，低劑量區(qū)（D95、D98）略高于F-plan。這可能是因?yàn)锽-plan 靶區(qū)每一部位參與照射的射野數(shù)多于F-plan，增加了計(jì)劃的調(diào)控能力。2 種治療計(jì)劃下雙肺的V5、V30基本符合臨床要求，MLD、V10、V20完全符合臨床要求，但B-plan 的MLD、V5、V25、V30、V40普遍高于F-plan，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)楸M管B-plan 進(jìn)行了“Block”的劑量限制，但所有射野仍穿過(guò)肺部照射至靶區(qū)，同一部位參與照射的射野數(shù)多于F-plan，導(dǎo)致低劑量區(qū)分布廣、高劑量區(qū)向靶區(qū)集中。同時(shí)B-plan 有更多的射野穿過(guò)心臟，在限制肺和脊髓受量的情況下，照射劑量向縱隔前后方向集中，導(dǎo)致心臟受照劑量高于F-plan；脊髓則由于有更多的射野分擔(dān)照射，極易達(dá)到臨床高劑量限量要求，2 種治療計(jì)劃下的脊髓Dmax均＜45 Gy。

鎖鉛門和添加虛擬的“Block”的方法是放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)的一種輔助手段，在降低正常肺組織受照劑量特別是低劑量方面具有很大優(yōu)勢(shì)[2-5]。本研究從射野方向的確定出發(fā)，采用鎖鉛門和添加虛擬“Block”的2 種優(yōu)化處理方法來(lái)探討部分射野方向優(yōu)化對(duì)中央型肺癌IMRT 劑量學(xué)分布的影響，發(fā)現(xiàn)二者均能獲得較好地靶區(qū)劑量學(xué)分布，在危及器官保護(hù)方面二者各有優(yōu)缺點(diǎn)；在實(shí)際臨床應(yīng)用中可以根據(jù)個(gè)體差異、靶區(qū)分布有選擇地使用這2 種優(yōu)化方法，對(duì)于分布不太明顯的靶區(qū)，可以二者結(jié)合使用。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明劉凌湘負(fù)責(zé)研究方案的設(shè)計(jì)、部分調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)、論文的撰寫與修訂；陳照輝、黃賢海、易蘭負(fù)責(zé)部分調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的采集。