羅飛,李樹仁,郝瀟,白玉豪,苑可心,謝悅陶
目前,新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)正在全球大流行,最初認為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)主要侵襲呼吸系統(tǒng),隨著人們對該病研究的深入,目前發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染會影響人體的多個器官系統(tǒng)。臨床上經(jīng)常觀察到COVID-19患者的心肌損傷,占7%~28%[1-2],而COVID-19患者引起的心肌炎占1.4%~7.2%[3],致死率目前暫無相關(guān)文獻報道。COVID-19相關(guān)心肌炎在臨床上很容易被醫(yī)生遺漏,然而COVID-19引起心肌損傷以及進展為心肌炎的機制及相關(guān)的病理生理改變目前仍是未知的。本文強調(diào)了對出現(xiàn)COVID-19癥狀的患者,關(guān)注COVID-19引起心肌炎的可能性,討論了COVID-19引起心肌炎的可能機制。
專家點評:
(1)最初嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARSCOV-2)被認為主要侵襲呼吸系統(tǒng),隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)其可致全身多臟器受損,本文重點圍繞新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者心肌損傷病因之一:心肌炎,針對其背后的病理生理機制進行較為系統(tǒng)的綜述,有助于增進醫(yī)務(wù)人員及廣大民眾對COVID-19導(dǎo)致心肌損傷的認識,進而對臨床早期的診斷及科學(xué)的治療帶來一定的啟發(fā)。(2)COVID-19相關(guān)心肌炎的診斷目前仍是臨床上的一大挑戰(zhàn),由于心臟MRI及心肌內(nèi)膜活檢的應(yīng)用受限,因此與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究資料相對不足,而本文的一些機制討論缺乏一定數(shù)量的基礎(chǔ)研究支持,這是本文的一大局限性。
COVID-19相關(guān)心肌損傷是指COVID-19確診或疑似患者中,出現(xiàn)心肌損傷標志物〔心肌肌鈣蛋白I(cTnI)或心肌肌鈣蛋白T(cTnT)〕升高和/或降低超過第99位百分位上限,且無心肌缺血的臨床證據(jù),可伴B型利鈉肽(BNP)或N末端B型利鈉肽原降低和/或升高[4]。心肌炎是一種影響心肌的炎性疾病,是由多種感染和非感染性因素引起的,涉及許多不同的病毒,其中由SARS-CoV-2引起的心肌炎稱為COVID-19相關(guān)心肌炎。
COVID-19患者的心臟是繼肺之后的次要目標器官,有數(shù)據(jù)表明,在7%~28%的患者中可見肌鈣蛋白水平升高[1-2,5]。心肌損傷發(fā)生在相當多的重癥COVID-19患者中,并與較差的預(yù)后密切相關(guān)[5]。COVID-19患者存在許多可能導(dǎo)致急性心肌損傷的原因,例如急性冠脈綜合征(ACS)、心肌炎、心力衰竭、低血壓或休克以及敗血癥[4]。重癥COVID-19患者會引起多臟器受累,一系列觀察研究[2,6]表明,重癥COVID-19住院患者中心肌受損的比例較高,一旦確定有心肌損傷,死亡率將接近51%[2]。一項針對武漢市44 672例確診COVID-19患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),相關(guān)心肌炎占COVID-19患者的10%[1]。在另一項包含22份COVID-19陽性患者的研究中,總共統(tǒng)計了277例受試者的尸檢人群,COVID-19相關(guān)心肌炎的發(fā)生率在1.4%~7.2%[3],其中在約47.8%的COVID-19患者中,至少有一項可能與COVID-19相關(guān)的急性心血管組織病理學(xué)改變,如大血管或微血管血栓、炎癥或管腔內(nèi)巨核細胞。在組織病理學(xué)上不同研究之間存在顯著差異,這表明觀察結(jié)果存在強烈偏倚,需要在未來研究中保持更大的一致性[3]。需要強調(diào)的是,大多數(shù)關(guān)于COVID-19相關(guān)心肌炎的研究中是在沒有心臟MRI或心肌內(nèi)膜活檢的前提下報道的。因組織學(xué)診斷的心內(nèi)膜活檢應(yīng)用受到限制,雖然在許多尸檢研究中已經(jīng)報告了許多不同的心血管組織病理學(xué),但由于病例數(shù)相對有限,而心肌炎在很大程度上仍是依靠臨床診斷,因此尚不確定COVID-19患者中真正的心肌炎患病率。不過,從另一項研究報道中,發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2陽性患者康復(fù)2個多月后,存活者中有78%的人患有持續(xù)性心臟病,其中心肌炎占比達60%[7]。COVID-19患者呼吸系統(tǒng)受損的同時,心臟受損比例也較高,死亡率高,其中心肌炎是COVID-19患者心肌損傷的一大原因,探討COVID-19相關(guān)心肌炎的機制,將有助于降低總體死亡率。
一個重要的假設(shè)機制是病毒本身直接侵襲心肌細胞,導(dǎo)致急性病毒性心肌炎。該假設(shè)基于以前的冠狀病毒感染(包括SARS-CoV-1)的觀察結(jié)果,其中記錄了病毒性心肌炎,并從受影響的心肌細胞中分離了病毒基因[8-9]。最終,先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被激活,兩者均負責(zé)促炎性細胞因子和趨化因子的釋放以及病毒的清除[10]。這也導(dǎo)致心肌細胞功能障礙以及隨后的心室收縮功能受損。病毒引起的心肌炎癥狀將完全消失或長期持續(xù),這可能是由于感染的巨噬細胞遷移而對心肌細胞造成的直接損傷,正如通過嚴重急性呼吸綜合征(SARS)患者的尸檢樣本和當前COVID-19患者通過心肌內(nèi)膜活檢中所觀察到心肌巨噬細胞浸潤一樣[11]。在COVID-19患者中觀察到的心臟損傷是直接由SARS-CoV-2感染引起還是間接由COVID-19的并發(fā)癥所引起目前尚不清楚,而且由于心內(nèi)膜活檢受采樣誤差的限制,再加之通常只有部分患者接受該檢查,因此,目前關(guān)于SARS-CoV-2對心肌的直接損害證據(jù)相對有限,未來期望出現(xiàn)更大規(guī)模心內(nèi)膜活檢及尸檢的相關(guān)心臟病理學(xué)證據(jù),進而明確SARS-CoV-2對心肌是否存在直接損害作用。
細胞因子是由免疫細胞及組織細胞分泌的在細胞間發(fā)揮調(diào)控作用的一類小分子可溶性蛋白質(zhì),主要包括趨化因子、集落刺激因子、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)等。細胞因子風(fēng)暴最早由FERRARA等[12]于1993年研究移植物抗宿主病時提出。當機體免疫系統(tǒng)受到感染或非感染因素影響時,機體先后啟動非特異性免疫應(yīng)答與特異性免疫應(yīng)答,機體免疫細胞可釋放多種促炎性細胞因子,例如白介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-10、趨化因子、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、TNF-α等。這些促炎性細胞因子與巨噬細胞、中性粒細胞及其他免疫細胞之間通過特定的正反饋機制,使免疫細胞及其相關(guān)的細胞因子在組織、器官中異常聚集、增多,從而形成細胞因子風(fēng)暴,造成機體單一或多臟器功能障礙。第一例經(jīng)活檢證實的病毒顆粒在心肌中的定位,具有冠狀病毒的典型形態(tài)和大小。雖然臨床表現(xiàn)提示為嚴重和壞死性急性心肌炎,但心內(nèi)膜活檢提示心肌低度炎癥和無明顯心肌細胞壞死,病理研究顯示低度間質(zhì)和心內(nèi)膜炎癥[13]。SALA等[14]報道了第一例經(jīng)心內(nèi)膜活檢確診的COVID-19相關(guān)心肌炎癥病例,尸檢研究表明心臟組織中有炎性浸潤,最普遍提出的假設(shè)是由于細胞因子風(fēng)暴引起的炎癥級聯(lián)反應(yīng)所致的心肌損傷[8]。在一項尸檢研究中已經(jīng)鑒定出包括巨噬細胞和CD4+T淋巴細胞在內(nèi)的大量細胞[15]。研究表明,重癥COVID-19患者的G-CSF、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細胞炎性蛋白-1A(MIP-1A)和TNF-α水平較高[4]。SARS-CoV-2感染并造成心臟損傷的患者血漿中IL-6的水平明顯更高[16]。這些數(shù)據(jù)表明巨噬細胞和T淋巴細胞在COVID-19相關(guān)心肌炎中起關(guān)鍵作用。由于T淋巴細胞活化與不適當?shù)尼尫偶毎蜃樱ㄈ鏘L-6,IL-17等)之間的不平衡而引起的細胞因子風(fēng)暴,通過免疫調(diào)節(jié)療法中斷這種反饋回路已成為對抗嚴重COVID-19相關(guān)并發(fā)癥的常見治療策略。值得注意的是,在一項針對10例SARS-CoV-2感染的非裔美國人的尸檢研究中[17],并未發(fā)現(xiàn)心肌炎,心臟的組織病理學(xué)檢查未見明顯的淋巴細胞浸潤,心肌切片也未顯示任何大面積或融合的心肌壞死區(qū)域,但在每個尸檢的心臟中發(fā)現(xiàn)單個心肌細胞壞死,在稀有區(qū)域發(fā)現(xiàn)淋巴細胞與變性心肌細胞相鄰,尚不確定該觀察是否代表病毒性心肌炎的早期表現(xiàn)。與前文提及的尸檢研究不同,在該10例非裔美國人的尸檢研究中,并未發(fā)現(xiàn)明顯的淋巴細胞浸潤,但存在灶性單細胞性心肌壞死,筆者認為,該項研究尸檢數(shù)量相對較少、病理標本采樣誤差、該種族人群的COVID-19相關(guān)心肌炎罕見等,可能解釋了該項尸檢研究中并未發(fā)現(xiàn)COVID-19相關(guān)心肌炎的表現(xiàn),因此,后續(xù)仍需要進一步的大規(guī)模尸檢研究來支持該假設(shè)。
針對細胞因子風(fēng)暴的機制,有學(xué)者正在針對IL-6受體單克隆抗體(托珠單抗)進行一項多中心隨機對照試驗研究[18],該試驗招募了IL-6水平升高的COVID-19患者,發(fā)現(xiàn)托珠單抗可能對治療細胞因子風(fēng)暴綜合征有益,并有助于降低心肌炎發(fā)生率。托珠單抗是一種IL-6受體拮抗劑,在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中更常用。根據(jù)多項證明其功效的研究,托珠單抗被批準用于細胞因子釋放綜合征[19]。在一項包括15例患者的研究中,有11例患者在開始使用托珠單抗后7 d出現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)或相對穩(wěn)定[20]。但是該研究僅納入了少數(shù)患者,且僅在治療后第7天報告了結(jié)局,因此,出現(xiàn)COVID-19相關(guān)心肌炎的患者,針對細胞因子風(fēng)暴機制的IL-6受體拮抗劑的治療效應(yīng),需要在更大的研究人群及更長的觀察過程中作出有效與否的評價。
在免疫介導(dǎo)的心肌炎中,先天性和后天性免疫反應(yīng)均會導(dǎo)致心肌損傷,并伴有擴張型心肌病的后遺癥。自身免疫介導(dǎo)的心肌炎可能是由于心肌細胞中隱性抗原的釋放而引起,這些抗原通常是在病毒介導(dǎo)的損傷后從免疫系統(tǒng)中逃逸出來[21]。當病毒抗原逃避先天免疫系統(tǒng)時,其會復(fù)制并產(chǎn)生病毒相關(guān)蛋白,這些蛋白通過促進細胞凋亡和壞死直接引起心肌損傷[22]。SARS-CoV-2可能通過類似于其他病毒病原體的途徑在人體中引起心肌炎[23]。中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)利用一種稱為4a-輔助蛋白來損害心肌細胞,SARS-CoV可以通過非結(jié)構(gòu)蛋白-1(Nsp1)來增強其RNA翻譯。盡管使用類固醇治療了部分COVID-19相關(guān)心肌炎患者,但該種療法是否會比支持治療帶來更多的益處目前尚不清楚。沒有足夠的證據(jù)推薦對懷疑的COVID-19相關(guān)心肌炎進行全身性免疫抑制治療,因為其可能加重與COVID-19相關(guān)的肺損傷[24-26]。
此次COVID-19疫情,通過病毒基因序列對比發(fā)現(xiàn),SARS-CoV-2是一種新的β-冠狀病毒[27]。SARS-CoV-2脂質(zhì)層外面有棘突蛋白(S蛋白)構(gòu)成的冠狀突起,故而將其命名為冠狀病毒。其利用S蛋白與靶細胞表面的特異性受體結(jié)合,進入細胞內(nèi)復(fù)制而引發(fā)感染。SRAS-CoV-2侵入宿主細胞除需要ACE2受體以外,還需要跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2),后者將通過酶切S蛋白來支持SARS-CoV-2對宿主細胞的感染。ACE2在所有組織中有表達,尤其是在Ⅱ型肺細胞、心臟、血管、腎臟中大量表達。在此基礎(chǔ)上,這些器官均是SARSCoV-2的潛在首選靶器官,這可以解釋COVID-19多器官受累的臨床表現(xiàn)。
ACE2于2000年發(fā)現(xiàn),為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的強力負性調(diào)節(jié)因子,是由805個氨基酸組成的具有單一胞外催化結(jié)構(gòu)域的I型跨膜糖蛋白,屬于金屬蛋白酶的M2家族,利用鋅催化反應(yīng),滅活血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),并產(chǎn)生血管緊張素1~7(Ang1~7)。ACE2還可先裂解血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)產(chǎn)生為無活性的Ang1~9,再通過ACE或其他肽酶轉(zhuǎn)化為Ang1~7。腎素將肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原裂解為AngⅠ,ACE將AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ,AngⅡ與其主要受體—血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ型(AT1R)結(jié)合產(chǎn)生廣泛生物學(xué)效應(yīng),目前已知,ACE-AngⅡ-AT1R軸主要引起縮血管、升壓、促炎、促凋亡、促增殖、促纖維化等一系列心血管損傷作用[28-30]。ACE2最主要的功能是降解AngⅡ生成生物活性完全相反的Ang1~7。Ang1~7與其特異性Mas受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。ACE2、Ang1~7、MasR軸主要引起舒血管、降壓、抗炎、抗凋亡、抗增殖、抗纖維化、抗動脈粥樣硬化等一系列心血管保護作用[30](見圖1)。
圖1 ACE、AngⅡ、AT1軸和ACE2、Ang1~7、MasR軸的代謝途徑Figure 1 Metabolic pathways of ACE,AngⅡ,AT1 axis and ACE2,Ang1-7,MASR axis
與其他SARS-CoV相比,SARS-CoV-2結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)更為緊密,結(jié)合之后穩(wěn)定性更高,并且與ACE2受體的結(jié)合力顯著增強[31-33]。因此,SARS-CoV-2感染,顯著下調(diào)了ACE2的表達,進而引起AngⅡ升高、Ang1~7下降,ACEAngⅡ-AT1R軸引起的心血管損害作用相對活躍,最終引起全身微血管收縮、內(nèi)皮損傷、血液成分外滲、微血管血栓形成以及心肌缺血、灶性心肌細胞壞死。最近報道的研究也持有相似的觀點,即COVID-19患者易出現(xiàn)凝血障礙相關(guān)疾病,包括肺栓塞,靜脈、動脈和微血管血栓等。COVID-19患者高凝狀態(tài)的機制仍未完全闡明,目前的數(shù)據(jù)表明,SARS-CoV-2可以感染內(nèi)皮細胞,引起相關(guān)的免疫反應(yīng)和伴隨的炎性通路的激活,導(dǎo)致內(nèi)皮調(diào)節(jié)紊亂、白細胞激活、細胞外中性粒細胞聚集、補體沉積,以及血小板的激活和消耗等[34](見圖2)。
圖2 COVID-19患者高凝狀態(tài)的可能機制Figure 2 Possible mechanisms of hypercoagulability in COVID-19 patients
COVID-19患者常出現(xiàn)多器官受累表現(xiàn),而ACE2在所有組織中有表達,因此,COVID-19患者出現(xiàn)心肌炎可能機制是:SARS-CoV-2利用S蛋白與心肌表面的ACE2結(jié)合,進入心肌細胞引發(fā)感染造成損害。再結(jié)合上述可能機制,SARSCoV-2侵襲心肌細胞后,一方面直接造成心肌損害,另一方面,SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng),使心肌細胞內(nèi)的抗原在病毒介導(dǎo)的損傷后從免疫系統(tǒng)中逃逸出來造成損害,最終引發(fā)心肌炎。當然,本團隊認為,上述所有機制有可能重疊在一起發(fā)揮作用。未來需要大量基礎(chǔ)研究來更好地深入探討COVID-19相關(guān)心肌炎的機制。
由于COVID-19患者既往心臟情況不明,可能患有潛在的醫(yī)學(xué)疾病,例如患者可能存在誘發(fā)急性心肌炎的另一種病毒感染的情況。心肌炎常見其他病毒包括腸道病毒(尤其柯薩奇B病毒)、腺病毒、巨細胞病毒、EB病毒和流感病毒等?;蛘呋颊呒韧嬖诓环€(wěn)定斑塊,上述失衡的免疫系統(tǒng)反應(yīng)也可能導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定,并最終促進ACS的發(fā)展。其他可能的機制包括繼發(fā)于高凝狀態(tài)和內(nèi)皮細胞功能障礙導(dǎo)致的血栓形成,微血管損傷,以及供氧不匹配引起的心肌損傷,最終出現(xiàn)心肌炎。
心肌炎在COVID-19患者中并不罕見,但其病理生理機制仍是推測性的??赡苁荢ARS-CoV-2感染直接導(dǎo)致心肌細胞損傷及免疫介導(dǎo)的細胞毒性的組合,也可能是細胞因子風(fēng)暴的出現(xiàn)加劇這種情況。關(guān)于SARS-CoV-2引起的心肌炎的文獻相對較少,而心內(nèi)膜活檢的應(yīng)用以及尸體解剖的研究受到限制,使得研究人員對COVID-19相關(guān)心肌炎及其可能涉及到的發(fā)病機制進行廣泛的研究已成為當前一大挑戰(zhàn)。盡管如此,臨床醫(yī)生仍應(yīng)保持警惕,一旦出現(xiàn)疑似COVID-19相關(guān)心肌炎,臨床醫(yī)師應(yīng)提供及時的監(jiān)測和治療。
由SARS-CoV-2引起的心肌炎與COVID-19患者的較高死亡率直接相關(guān),其很容易導(dǎo)致COVID-19患者迅速惡化。SARS-CoV-2通過引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變而損害心臟。因此,在大流行期間,臨床醫(yī)生應(yīng)該非常警惕COVID-19患者相關(guān)心肌炎的可能性,因為早期的診斷和科學(xué)的治療可能會挽救更多患者的生命。專注了解COVID-19相關(guān)心肌炎的可能病理機制,對早期的診斷、科學(xué)的治療具有重要的意義。
作者貢獻:羅飛、李樹仁、白玉豪進行文章的構(gòu)思與設(shè)計;羅飛負責(zé)撰寫論文、文獻和資料的收集及整理;郝瀟、謝悅陶進行論文修訂;苑可心負責(zé)文章的英文修訂;李樹仁負責(zé)文章質(zhì)量的控制及審校,對文章整體負責(zé),監(jiān)督管理。
本文無利益沖突。
本文文獻檢索策略:
以“COVID-19”“myocarditis”“SARS-CoV-2”“Cardiac injury”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed并手工檢索納入文獻的參考文獻;閱讀摘要及全文后納入與本文主題相關(guān)的文獻,排除信息量太少等無法有效參考的文獻。