蔡孟會，劉峰，葛天宇，馮子豪，黃坤平，葛波

本文創(chuàng)新點：

目前，尚無關(guān)于根治性腎切除術(shù)（RN）和腎部分切除術(shù)（PN）對T1b期腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者預(yù)后影響的前瞻性臨床研究，對于這類患者的最佳手術(shù)方式的選擇還存在分歧。本文基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫單獨對ccRCC患者進行了多中心、大樣本的回顧性分析；同時，為達到類隨機化原則，利用傾向性評分匹配法（PSM）處理原始數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)，與RN相比，PN可延長T1b期期患者的總體生存率（OS）。

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在組織學(xué)上，腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是最常見的RCC亞型（80%～90%）［1-2］。在歐盟國家，2018年RCC的新發(fā)病例約99 200例，并且39 100例患者的死亡與RCC密切相關(guān)［3］。目前，手術(shù)是局限性RCC的首選治療方案。歐洲泌尿外科協(xié)會指南［4］推薦，腎部分切除術(shù)（partial nephrectomy，PN）是Ⅰ期ccRCC的首選方案；而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南［5］指出，PN和根治性腎切除術(shù)（radical nephrectomy，RN）均是T1b期局限性RCC患者的一線手術(shù)方案。目前，GERSHMAN等［6］研究發(fā)現(xiàn)，RN和PN與T1NanyM0期RCC患者的全因死亡率和腫瘤特異性死亡率均無統(tǒng)計學(xué)差異；而VENKATRAMANI等［7］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與RN相比，PN對T1bN0M0期RCC患者總體生存率（overall survival，OS）有利。因而，本研究基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and EndResults，SEER）數(shù)據(jù)庫觀察PN和RN對T1b期局限性ccRCC患者OS和腫瘤特異生存率（cancer specific survival，CSS）的影響并探究Ⅰ期局限性ccRCC患者的獨立預(yù)后因素，為臨床泌尿外科醫(yī)師的手術(shù)決策提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2020年4—5月申請獲得SEER數(shù)據(jù)庫使用權(quán)限并從數(shù)據(jù)庫下載1975—2016年103 314例經(jīng)病理診斷為ccRCC（原發(fā)腫瘤部位編碼：C64.9；組織學(xué)編碼：8310/3）患者的臨床病理資料。依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，共13 761例Ⅰ期局限性ccRCC患者（OS人群：總體生存人群；診斷年份：2010—2015年）納入研究，其中9 144例為T1a期，4 617例為T1b期〔病理分期依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第7版TNM分期［8］執(zhí)行〕；T1b期OS人群中3 230例采用RN，1 387例采用PN。OS人群排除死于其他原因的患者后剩余13 208例Ⅰ期局限性ccRCC患者（CSS人群：腫瘤特異性生存人群），其中8 826例為T1a期，4 382例為T1b期；T1b期CSS人群中3 045例采用RN，1 337例采用PN（見圖1）。

圖1 研究病例篩選流程圖Figure 1 Screening flow diagram for study cases

1.2 研究方法 對納入研究的對象的以下資料進行回顧性分析：（1）診斷年份：2010—2011年、2012—2013年、2014—2015年；（2）年齡：＜65歲、65～＜75歲及≥75歲；（3）性別：男、女；（4）人種：白種人、黑種人、其他等；（5）婚姻：已婚、未婚、其他（離婚、喪偶和分居）；（6）腫瘤患側(cè)性：左側(cè)和右側(cè)；（7）病理分級：高、中、低和未分化；（8）T分期（腫瘤大?。篢1a期（≤4 cm）和T1b期（＞4～7 cm）；（9）手術(shù)方式：RN和PN，并根據(jù)手術(shù)方式的不同將T1b期患者分為RN和PN兩組。基于上述因素分析兩種術(shù)式對患者CSS及OS影響并探析患者的預(yù)后因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R軟件（版本3.6.1）進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS的獨立預(yù)后因素；采用多因素Logistic回歸分析探討手術(shù)方式的影響因素；將手術(shù)方式作為因變量，傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）校正樣本，Kaplan-Meier曲線分析樣本匹配前后兩種術(shù)式對患者的生存影響；采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析進一步確定PN是否是患者的獨立預(yù)后因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ⅰ期局限性ccRCC患者的生存預(yù)后分析 以生存狀態(tài)（賦值：存活=0，死亡=1）和生存時間（賦值：實測值）為因變量，以診斷年份（賦值：2010—2011年=1，2012—2013年=2，2014—2015年=3）、年齡（賦值：＜65歲=1，65＜75歲=2，≥75歲=3）、性別（賦值：女=1，男=2）、人種（賦值：黑種人=1，白種人=2，其他=3）、婚姻（賦值：已婚=1，未婚=2，其他=3）、腫瘤患側(cè)性（賦值：左側(cè)=1，右側(cè)=2）、病理分級（賦值：高分化=1，中分化=2，低分化=3，未分化=4）、T分期（賦值：T1a=1，T1b=2）、手術(shù)方式（賦值：RN=1，PN=2）為自變量，代入單因素Cox比例風(fēng)險回歸模型，結(jié)果顯示：年齡、婚姻、病理分級、T分期、手術(shù)方式均是Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。以生存狀態(tài)和生存時間為因變量，將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，代入多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型（賦值情況同單因素Cox比例風(fēng)險回歸模型），結(jié)果顯示：65～＜75歲（HR=1.89，P＜0.01）、≥75歲（HR=3.66，P＜0.01）、未婚（HR=1.49，P=0.02）及其他婚姻情況（離婚、喪偶和分居）（HR=1.39，P=0.03）、病理分級（低分化：HR=3.06，P＜0.01；未分化：HR=10.64，P＜0.01） 及 T1b（HR=2.48，P＜0.01） 均 是Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS預(yù)后的獨立危險因素，而PN（HR=0.53，P＜0.01）是Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS預(yù)后的獨立保護因素（見表1）。

表1 Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS的獨立預(yù)后因素的Cox比例風(fēng)險模型分析Table 1 Cox proportional hazards model analysis of independent factors associated with cancer-specific survival in patients with localizedⅠccRCC

2.2 不同手術(shù)方式T1b期局限性ccRCC患者的特征分析 在OS人群及CSS人群中，不同手術(shù)方式T1b期局限性ccRCC患者的診斷年份、年齡、腫瘤患側(cè)性、病理分級比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同手術(shù)方式T1b期局限性ccRCC患者的性別、人種、婚姻比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。以手術(shù)方式（賦值：RN=0，PN=1）為因變量，以診斷年份、年齡、性別、人種、婚姻、腫瘤患側(cè)性、病理分級為自變量（賦值情況同2.1），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，診斷年份、年齡、腫瘤患側(cè)性、病理分級是T1b期局限性ccRCC患者手術(shù)方式的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表2 T1b期ccRCC患者的臨床特征分析Table 2 Baseline characteristics of ccRCC patients in T1b stage

表3 選擇PN術(shù)式患者影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of ccRCC patients with partial nephrectomy

2.3 傾向性評分匹配前的生存分析 Log-rank結(jié)果顯示：與RN方案相比，患者選擇PN方案可使其OS獲益（P=0.002，見圖2A～B）。以生存狀態(tài)和生存時間為因變量，以診斷年份、年齡、性別、人種、婚姻、腫瘤患側(cè)性、病理分級和手術(shù)方式為自變量（賦值情況同2.1），進行多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示：與RN相比，PN對患者OS有利（HR=0.732，P=0.010）（見圖2C～D）。

圖2 兩種術(shù)式對T1b期ccRCC患者OS與CSS預(yù)后影響的Kaplan-Meier曲線和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析森林圖（匹配前）Figure 2 Forest plot of Kaplan-Meier curve and multivariate Cox proportional hazard regression analysis of the effects of two surgery methods on overall survival and cancer-specific survival in T1b stage ccRCC patients（before matching）

2.4 傾向性評分匹配后的生存分析 表2提示總體生存人群及腫瘤特異性生存人群的組間差異明顯，樣本存在的選擇誤差較大，極有可能影響樣本的分析結(jié)果。PSM已普遍被應(yīng)用于大樣本的回顧性分析，從而減少選擇誤差［9］。因而本研究利用1∶1 PSM法平衡樣本χ2檢驗發(fā)現(xiàn)，人群的組間差異明顯改善（P＞0.05，見表2）。

為了更準(zhǔn)確地驗證兩種術(shù)式的預(yù)后影響，利用Kaplan-Meier曲線對可視化匹配后的樣本進行分析，結(jié)果顯示，PN對患者OS仍然有益（P=0.027），而對CSS無明顯作用（P=0.232，見圖3A～B）。為排除其他因素干擾，以生存狀態(tài)和生存時間為因變量，以診斷年份、年齡、性別、人種、婚姻、腫瘤患側(cè)性、病理分級和手術(shù)方式為自變量（賦值情況同2.1），代入多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型，結(jié)果顯示：與RN相比，PN是患者OS獨立保護因素（HR=0.695，P=0.009，見圖3C～D）。

圖3 兩種術(shù)式對T1b期ccRCC患者OS與CSS預(yù)后影響的Kaplan-Meier曲線和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析森林圖（匹配后）Figure 3 Forest plot of Kaplan-Meier curve and multivariate Cox proportional hazard regression analysis of the effects of two surgery methods on overall survival and cancer-specific survival in T1b stage ccRCC patients（after matching）

3 討論

RCC約占腎臟所有惡性腫瘤的90%，ccRCC是最常見的亞型［2，10］。據(jù)2014年統(tǒng)計，我國RCC發(fā)病率呈上升趨勢［8］。目前，相關(guān)指南［4］已明確指出，T1a期局限性ccRCC患者首選PN術(shù)式；然而，對于T1b期（腫瘤直徑＞4 cm）局限性ccRCC患者的首選手術(shù)方式暫未統(tǒng)一意見。據(jù)相關(guān)報道［11-12］，RN對于患者腎功能損害較大，并增加了患代謝性或心血管疾病的風(fēng)險，而PN保留了部分腎功能，可降低這些風(fēng)險。

本文通過SEER數(shù)據(jù)庫分析2010—2015年的4 617例T1b期局限性ccRCC患者的預(yù)后因素發(fā)現(xiàn)，PN可改善患者OS，而對患者CSS的影響與RN相當(dāng)。此前，BADALATO等［13］利用SEER數(shù)據(jù)庫分析了1998—2007年間的11 256例T1b期局限性ccRCC患者發(fā)現(xiàn)，PN和RN對患者OS和CSS的影響無差異。而GU等［14］的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與RN相比，PN可使局限性RCC患者OS獲益（HR=0.81，P＜0.001），同時其對患者CSS（HR=0.85，P=0.060）和無復(fù)發(fā)生存期（HR=0.66，P=0.239）的作用與RN無差異；JANG等［15］的一項韓國多中心回顧性研究也得出類似的結(jié)果；楊建波［16］回顧性分析南昌第一附屬醫(yī)院的RCC患者發(fā)現(xiàn)，在腫瘤復(fù)發(fā)方面，腹腔鏡PN和RN無顯著差異；其他的回顧性分析和一項隨機對照試驗同樣發(fā)現(xiàn)RN和PN對T1b期 RCC患者 CSS的影響相似［17-18］。KARTAL等［19］回顧性分析T1b期局限性RCC發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡PN與開腹PN對患者的生存影響無差異，但選擇腹腔鏡PN的患者住院周期更短且并發(fā)癥的發(fā)生率更低。因而，對于T1b期局限性ccRCC患者，應(yīng)將腹腔鏡PN作為其金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

此外，本研究通過多因素Logistic回歸模式觀察選擇PN的患者的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，年齡≥75歲及腫瘤未分化的患者選擇PN的概率較低。這些可能與患者的年齡大及腫瘤位置等因素導(dǎo)致實行PN術(shù)式難度變大相關(guān)。與RN相比，腎臟熱缺血時間的控制阻礙了PN的順利執(zhí)行［20］。腫瘤解剖（腎門型、內(nèi)生型及多發(fā)性腫瘤）及患者手術(shù)耐受性（肥胖、既往手術(shù)史及心肺腦血管等慢性?。┰黾恿薖N術(shù)式成功實施的難度［21］。尤其是我國中老年腎癌患者占比大，且基礎(chǔ)疾病多，對手術(shù)耐受性較差［22］，這就阻礙了PN術(shù)式的發(fā)展。

曹靖等［23］回顧性分析76例腹腔鏡PN術(shù)式發(fā)現(xiàn)腎臟熱缺血時間控制在半小時內(nèi)對患者的術(shù)后早期腎功能損害較小；董毅等［24］比較PN和RN分別對老年cT1～2期腎癌患者的圍術(shù)期影響發(fā)現(xiàn)PN對65歲以上的局部性腎癌患者的圍術(shù)期并發(fā)癥是可控的，且其降低了這些患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥；VECCIA等［25］和ANTONELLI等［26］分別發(fā)現(xiàn)PN能更好地保護老年RCC患者腎功能而減少相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險；HAMILTON等［27］多中心回顧性分析局限性RCC患者發(fā)現(xiàn)，PN并未增加局限性RCC進展的風(fēng)險。機器人技術(shù)及腎臟血管阻斷技術(shù)的發(fā)展，在一定程度上，解決了熱缺血時間阻礙PN實施的難題［28-29］。葛光炬等［30］小樣本短期隨訪回顧性分析腎門型腎癌患者發(fā)現(xiàn)，在控制熱缺血時間及精準(zhǔn)切除腫瘤等方面，機器人進行PN存在明顯優(yōu)勢；沈周俊等［20］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腎動脈不阻斷的“off-clamping”技術(shù)在機器人輔助腹腔鏡PN是安全可行的，尤其適用于孤立性腎臟及雙側(cè)腎癌患者；秦超等［31］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，分支腎動脈序貫阻斷技術(shù)能最大程度減少孤立腎或?qū)?cè)腎功能不全的多發(fā)性腎癌患者的腎臟熱缺血時間。然而，目前關(guān)于機器人技術(shù)相關(guān)的研究多為回顧性分析，還有待高質(zhì)量臨床前瞻性研究進一步證實，且其費用高昂，在國內(nèi)的普及率遠(yuǎn)不及腹腔鏡技術(shù)。

因而，年齡及腫瘤解剖異常等因素不應(yīng)完全成為T1b期腎癌患者拒絕PN術(shù)式的屏障，這將不利于患者的遠(yuǎn)期生存，也不符合精準(zhǔn)治療理念。臨床醫(yī)師應(yīng)全面評估患者手術(shù)耐受性、預(yù)期生存期及腫瘤解剖特點，結(jié)合患者家庭經(jīng)濟情況及醫(yī)院技術(shù)條件，為早期腎癌患者制定個體化手術(shù)方案。

本文對Ⅰ期局限性ccRCC患者的生存分析發(fā)現(xiàn)，老年、未婚、婚姻異常（離婚、喪偶和分居）、腫瘤分化差及T1b期的人群，其預(yù)后較差，這與國內(nèi)外其他學(xué)者的研究類似［32-33］。因此，對于這部分術(shù)后患者，臨床醫(yī)師應(yīng)給予更多的關(guān)注。

本研究存在以下局限性：（1）由于本研究是基于數(shù)據(jù)庫進行的回顧性分析，雖利用PSM消除混雜因素的干擾，但仍無法完全控制選擇偏倚造成的誤差，有待更多高質(zhì)量的前瞻性隨機試驗來進一步佐證；（2）SEER數(shù)據(jù)庫并未明確PN的實施方法（開放或腹腔鏡等）；（3）患者的生活史、是否合并其他急慢性疾病及患者的術(shù)中/后情況均未被SEER數(shù)據(jù)庫提供，因而不能更全面評估RN和PN的安全性。

基于當(dāng)前國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，從患者的遠(yuǎn)期預(yù)后考量，PN更適于Ⅰ期局限性ccRCC患者。因此，臨床泌尿外科醫(yī)師應(yīng)術(shù)前全面評估患者身體狀況、腎臟及腫瘤解剖特點，結(jié)合患者家庭經(jīng)濟及預(yù)期生存等情況，為Ⅰ期CRCC患者個體化選擇PN術(shù)式。

作者貢獻：蔡孟會、葛波進行研究構(gòu)思與設(shè)計，可行性分析，審核分析結(jié)果，論文撰寫與修改；劉峰、葛天宇進行數(shù)據(jù)審核、統(tǒng)計分析及結(jié)果解釋；馮子豪、黃坤平進行數(shù)據(jù)收集與整理；葛波對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。