張瑩，杜鑫，李劼，馬琳，張樹華，吳壽嶺

本文局限性：

（1）本研究參與者均是中老年人，在基線時(shí)不一定沒(méi)有心腦血管疾?。–VD），且年齡對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜（CIMT）存在影響，今后可擴(kuò)大納入人群年齡范圍，收錄更多中青年人群信息，完善數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容。（2）既往研究提出，在頸內(nèi)動(dòng)脈和頸動(dòng)脈球部進(jìn)行的CIMT測(cè)量，對(duì)CVD有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，本文測(cè)量部位選在超聲圖像易清晰顯示的頸總動(dòng)脈，今后可擴(kuò)大CIMT的測(cè)量范圍，深入研究CIMT不同部位與CVD的關(guān)系。（3）本研究職業(yè)人群主要為開灤（集團(tuán)）有限責(zé)任公司礦工，女性比例偏少（39.6%），今后應(yīng)繼續(xù)納入不同種族、不同職業(yè)人群的CIMT并與其他指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合，提高危險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

頸動(dòng)脈內(nèi)中膜（carotid intima-media thickness，CIMT）增厚和高血壓預(yù)示著心腦血管疾病（cardiocerebrovascular disease，CVD）風(fēng)險(xiǎn)增加。高血壓和CIMT增厚的預(yù)測(cè)效用已有研究，CIMT是CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，與CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，迄今已經(jīng)發(fā)表了超過(guò)2 000篇文章［1］，CIMT雖然結(jié)果穩(wěn)定，但患者自我監(jiān)測(cè)受限；前瞻性觀察性研究均已證明血壓與CVD之間存在著強(qiáng)烈的、持續(xù)的正相關(guān)關(guān)系［2-3］，血壓雖然容易自我監(jiān)測(cè)，但結(jié)果存在變異性［4］。CIMT增厚聯(lián)合高血壓對(duì)CVD的影響研究較少。本研究由5 440例年齡≥40歲的北方職業(yè)人群組成，采用前瞻性隊(duì)列研究方法，經(jīng)過(guò)平均6.8年的隨訪，探討CIMT增厚聯(lián)合高血壓對(duì)新發(fā)CVD的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2006年7月—2007年1月開灤總醫(yī)院對(duì)開灤（集團(tuán)）有限責(zé)任公司職工進(jìn)行了首次健康體檢，以后每?jī)赡牦w檢1次。依據(jù)2006年1%全國(guó)≥40歲人群性別/年齡，每2歲一段，在首次參與體檢的101 510例職工中隨機(jī)抽取7 000例中老年（年齡≥40歲），樣本量的計(jì)算基于7%事件率的檢測(cè)，精度0.7%，α=0.05，應(yīng)答率假定＞80%。2006年共5 852例同意參加本研究，5 816例基本資料收集完整，但其中376例因既往存在CVD（卒中、短暫腦缺血發(fā)作、冠狀動(dòng)脈疾病史、腦血管?。┯枰蕴蕹?，納入5 440例建立數(shù)據(jù)庫(kù)。2010年對(duì)該庫(kù)人群行頸動(dòng)脈超聲檢查，將完成2010年體檢且完成頸動(dòng)脈超聲檢查者作為本研究對(duì)象。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)開灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：200608）。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）完成2010年體檢且完成頸動(dòng)脈超聲檢查者；（2）同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：2010年體檢時(shí)存在心肌梗死、腦卒中及腫瘤病史者。

1.3 資料收集

1.3.1 流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)及生活習(xí)慣定義見本課題組前期研究［5］。

1.3.2 測(cè)量方法及相關(guān)定義 CIMT由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的高年資（≥5年）超聲科醫(yī)生應(yīng)用飛利浦HD-15彩色多普勒超聲診斷儀的高頻探頭（5～12 MHz）進(jìn)行探查。受試者取仰臥位，頭略偏向?qū)?cè)，探頭沿頸總動(dòng)脈行上下連續(xù)縱、橫切面掃查。依次觀察頸總動(dòng)脈、分叉處及頸內(nèi)動(dòng)脈起始端，在距頸動(dòng)脈分叉起始約1 cm處測(cè)量動(dòng)脈后壁近端、中間段及遠(yuǎn)端的CIMT。1人操作，1人記錄。兩人核對(duì)后詳細(xì)記錄檢查結(jié)果，若結(jié)果存在爭(zhēng)議則請(qǐng)其他高年資醫(yī)師進(jìn)行確認(rèn)，以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

CIMT增厚［6］：CIMT取測(cè)量部位的最大值進(jìn)行分析。CIMT增厚定義為CIMT≥1.0 mm。

高血壓［7］：收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg或雖然SBP＜140 mm Hg和DBP＜90 mm Hg但正在使用降壓藥或有高血壓史。

糖尿病：空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L和/或雖然FBG＜7.0 mmol/L但正在使用降糖藥或有糖尿病史。

血脂升高：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.1 mmol/L或正在使用降脂藥。

體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）水平：過(guò)低：BMI＜18.5 kg/m2；正常：18.5 kg/m2≤ BMI＜24.0 kg/m2；超重或肥胖：BMI≥24.0 kg/m2。

1.4 分組情況 依據(jù)患者是否存在CIMT增厚及高血壓進(jìn)行分組，第一組：CIMT正常（CIMT＜1.0 mm）無(wú)高血壓；第二組：CIMT增厚無(wú)高血壓；第三組：CIMT正常（CIMT＜1.0 mm）合并高血壓；第四組：CIMT增厚合并高血壓。

1.5 觀察隨訪和終點(diǎn)事件 將完成2010年健康體檢時(shí)間作為隨訪起點(diǎn)，以CVD發(fā)生為隨訪終點(diǎn)事件，隨訪結(jié)束時(shí)間為2017-12-31。每年CVD信息自開灤社會(huì)保障信息系統(tǒng)獲取，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員到上述醫(yī)院記錄。診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進(jìn)行確認(rèn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法。健康查體及頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專人錄入，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)上傳至實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)服務(wù)器，形成Oracle10.2數(shù)據(jù)庫(kù)；采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制CVD累積發(fā)病率的生存曲線，累積發(fā)病率比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析探討CIMT增厚聯(lián)合高血壓對(duì)新發(fā)CVD的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組一般情況比較 完成2010年度健康體檢及頸動(dòng)脈超聲檢查者5 236例，排除腦卒中病史者69例，心肌梗死病史者105例，腫瘤病史者32例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析為5 030例，其中男3 039例，女1 991例；平均年齡為（56.1±12.0）歲。第一組2 245例，第二組411例，第三組1 555例，第四組819例。4組男性比例、年齡、SBP、DBP、CIMT、BMI、LDL-C、FBG、吸煙比例、飲酒比例、合并糖尿病比例、合并血脂升高比例及應(yīng)用降脂藥、降壓藥、降糖藥比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；4組體育鍛煉情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表1 四組一般情況比較Table 1 Baseline features of four groups divided by CIMT thickening and hypertension prevalence

2.2 4組CVD累積發(fā)病率比較 隨訪（6.8±0.9）年，4組CVD累積發(fā)病率分別為1.28%、2.96%、5.73%和8.37%；4組CVD累計(jì)發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=96.10，P＜0.001，見圖1）。

圖1 不同分組CVD累積發(fā)病率比較Figure 1 Cumulative incidence of CVD in four groups divided by CIMT thickening and hypertension prevalence

2.3 CIMT聯(lián)合高血壓對(duì)新發(fā)CVD影響的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析 以是否存在CVD（0=否，1=是）為因變量，以不同CIMT增厚合并高血壓組（以第一組為對(duì)照組）為自變量，校正性別、年齡、BMI、糖尿病、血脂升高、吸煙、飲酒、體育鍛煉之后，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，與第一組相比，第二、三、四組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是 1.15（0.55，2.37）、3.34（2.15，5.19）、3.16（1.91，5.12），見表2。

表2 CIMT增厚聯(lián)合高血壓對(duì)新發(fā)CVD影響的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis the association between CIMT thickening combined with hypertension and new-onset CVD

為探究不同性別間CIMT增厚聯(lián)合高血壓發(fā)CVD影響的差異，經(jīng)性別分層后重復(fù)上述Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，男性：與第一組相比，第二、三、四組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是1.35（0.62，2.94）、3.46（2.04，5.89）、3.29（1.84，5.90）；女性：與第一組相比，第三、四組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是2.53（1.13，5.65）、2.67（0.98，7.31），見表3。

表3 不同性別CIMT增厚聯(lián)合高血壓對(duì)新發(fā)CVD影響的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of the association between CIMT thickening combined with hypertension and new-onset CVD in different genders

2.4 CIMT增厚聯(lián)合高血壓對(duì)新發(fā)CVD影響的敏感性分析 為了進(jìn)一步排除降脂藥、降壓藥、降糖藥對(duì)CIMT增厚聯(lián)合高血壓與新發(fā)CVD關(guān)聯(lián)的混雜影響，分別剔除服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群后，重復(fù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示：在未服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群中，相對(duì)于第一組，第四組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別為3.36（2.02，5.59）、3.19（1.19，5.71）、3.59（2.06，6.25），見表 4。

3 討論

2013年，CVD成為世界上最常見的潛在死因，占全球死亡總數(shù)的31.5%，而世界上大部分地區(qū)仍然無(wú)法負(fù)擔(dān)長(zhǎng)期應(yīng)用有關(guān)降脂、降糖及降壓等具有成本效益的藥物［8］。事實(shí)證明，探尋預(yù)測(cè)CVD的低成本新戰(zhàn)略，是目前亟待解決的問(wèn)題。在眾多的危險(xiǎn)因素中，高血壓在CVD的發(fā)展中起著重要作用，血壓波動(dòng)會(huì)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能以及血管壁通透性，造成血管損傷，促進(jìn)動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致CVD發(fā)生。CIMT是頸動(dòng)脈粥樣硬化的超聲測(cè)量參數(shù)，其變化先于動(dòng)脈斑塊的形成，是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)［9］。研究表明，超聲測(cè)量CIMT可以提供獨(dú)立的冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法［10］。CIMT相對(duì)準(zhǔn)確穩(wěn)定，聯(lián)合高血壓可能會(huì)對(duì)CVD的診斷起到增量作用。

累積發(fā)病率研究中（圖1），第一組與第二組前2年的發(fā)病率并無(wú)區(qū)別，甚至CIMT增厚組CVD的發(fā)病率更低，但大約3年之后，第二組CVD的發(fā)病率開始上升，且時(shí)間越長(zhǎng)，兩組差距越大，CIMT增厚組發(fā)病率升高趨勢(shì)越明顯。關(guān)于CIMT對(duì)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)貢獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)相互矛盾。最近一項(xiàng)由14組人群組成的研究顯示，就心肌梗死和卒中而言，CIMT對(duì)Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的加性價(jià)值很小，然而對(duì)處于中度風(fēng)險(xiǎn)的人群，在現(xiàn)有的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中加上平均CIMT，在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面取得了很小但在統(tǒng)計(jì)上的顯著改善［11］。原因可能包括動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的復(fù)雜性和CIMT測(cè)量的技術(shù)限制［9］。本研究在高血壓組加入CIMT增厚后（第四組），CVD的發(fā)病率迅速增高，提示二者聯(lián)合可能會(huì)影響CVD的預(yù)測(cè)效能。

經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，各組新發(fā)CVD風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，尤其是三、四組，HR分別達(dá)到3.34、3.16，較單純CIMT增厚組（HR=1.15）高出近2倍。但單純高血壓組HR高于CIMT增厚合并高血壓組，CIMT增厚并沒(méi)有導(dǎo)致CVD風(fēng)險(xiǎn)增加，是否意味著CIMT增厚聯(lián)合高血壓與CVD的發(fā)生沒(méi)有關(guān)聯(lián)呢？且性別因素會(huì)不會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響呢？LOBOZ-RUDNICKA等［12］指出，女性CIMT低于男性，45歲以上最明顯，并論證了對(duì)性別分組進(jìn)行單獨(dú)分析的必要性。本研究經(jīng)過(guò)性別分層后，各組男性的HR均高于女性，男性CVD風(fēng)險(xiǎn)明顯高于女性，男性CIMT增厚率為14.7%，女性為10.4%，性別差異具有顯著性（P＜0.05）。盡管男性和女性內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制相似，但在分子、細(xì)胞和組織水平上存在顯著差異，性別間的生理差異可能導(dǎo)致CVD發(fā)病率、患病率和對(duì)治療反應(yīng)的不同。例如男性和女性高血壓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)激活程度不同。年齡及性激素（雌激素及睪酮）差異，使得絕經(jīng)前婦女比同齡男性具有更高程度的心血管保護(hù)。細(xì)胞衰老途徑的不同可能有助于延長(zhǎng)婦女壽命，也可能限制高血壓引起的靶器官損害。此外，生活方式和環(huán)境因素不同，如吸煙，飲酒、飲食等均對(duì)CVD的發(fā)生產(chǎn)生影響。有證據(jù)表明，女性肥胖和2型糖尿病患者的心臟保護(hù)功能喪失［13］。針對(duì)CVD的治療策略可以根據(jù)性別進(jìn)行調(diào)整，從而改善患者的預(yù)后。因此分別確定影響男女CVD的危險(xiǎn)因素，可能對(duì)制定CVD預(yù)防戰(zhàn)略產(chǎn)生重大影響。

GEPNER等［9］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪，CIMT對(duì)降脂藥及降壓藥遠(yuǎn)比頸動(dòng)脈粥樣斑塊敏感，長(zhǎng)期應(yīng)用降脂藥或降壓藥能對(duì)CIMT進(jìn)行良好控制，尤其是降壓藥。且本研究高血壓納入人群中存在一部分服用降壓藥且血壓正常人群，這些因素可能會(huì)影響結(jié)果。為此分別刪除服用三種藥物人群，進(jìn)一步行敏感性分析，結(jié)果顯示在刪除服用降壓藥物人群后，高血壓合并CIMT增厚組HR（3.19）高于單純高血壓組（2.49）。CIMT增厚聯(lián)合高血壓與CVD的發(fā)生存在一定關(guān)系，CIMT仍然是一個(gè)非常有用的生物標(biāo)志物，與危險(xiǎn)因素和未來(lái)終點(diǎn)密切相關(guān)。然而，CIMT的改變應(yīng)該謹(jǐn)慎地加以解釋。CIMT增厚是一個(gè)亞臨床動(dòng)脈硬化指標(biāo)，并不能直接診斷動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，單純CIMT增厚作用于CVD的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，及早控制CIMT的發(fā)展，可降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CIMT增厚聯(lián)合高血壓比單一傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素能更好地識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)CVD人群，以便更有效地利用資源，提高預(yù)防效率。

綜上所述，CIMT增厚聯(lián)合高血壓與CVD的發(fā)生存在密切關(guān)系，可為CVD的預(yù)防及監(jiān)控提供幫助。

作者貢獻(xiàn)：張瑩、杜鑫進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；李劼進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估、資料收集；馬琳、張樹華、吳壽嶺進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。