羅智明 綜述，婁世鋒 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400010

惡性淋巴瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的3.39%，淋巴瘤的危險(xiǎn)因素目前尚無統(tǒng)一定論，但包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、原發(fā)性干燥綜合征(pSS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等在內(nèi)的自身免疫性疾病(AIDs)增加了惡性淋巴瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前AIDs是如何誘發(fā)惡性淋巴瘤的機(jī)制尚不明確。隨著AIDs治療方案的成熟及生物類緩解病情抗風(fēng)濕藥物的應(yīng)用，淋巴瘤診斷及治療方案的更新，AIDs相關(guān)淋巴瘤面臨新的局面。本文就現(xiàn)階段AIDs并發(fā)淋巴瘤的流行病學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)因素、生物學(xué)機(jī)制、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行綜述。

1 AIDs相關(guān)淋巴瘤流行病學(xué)及病理類型

對(duì)于AIDs并發(fā)淋巴瘤的流行病學(xué)調(diào)查，此前因淋巴瘤罕見，多為回顧性單中心研究，研究結(jié)果差異較大，缺乏有說服力的結(jié)論。近年瑞典在一項(xiàng)長達(dá)47年，包括33種自身免疫系統(tǒng)疾病在內(nèi)的878 161例患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，納入研究的21種AIDs導(dǎo)致發(fā)生非霍奇金淋巴瘤(NHL)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，沒有發(fā)現(xiàn)明顯降低風(fēng)險(xiǎn)的AIDs，患AIDs后NHL的總標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比(SIR)為1.6，在60歲前診斷AIDs的NHL的SIR(2.2)明顯高于60歲后診斷患者的SIR(1.5)，罹患AIDs后所有常見NHL組織學(xué)亞型的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，皮膚/外周T淋巴細(xì)胞和間變性大T淋巴細(xì)胞淋巴瘤的SIR=2.2；小B淋巴細(xì)胞淋巴瘤的SIR=1.7；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的SIR=1.6；濾泡細(xì)胞和套細(xì)胞淋巴瘤的SIR=1.3，在33種AIDs研究中(除了強(qiáng)直性脊柱炎、1型糖尿病、graves/甲狀腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性硬化癥、小舞蹈病和惡性貧血) 與發(fā)生NHL的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，該組織同時(shí)研究了霍奇金淋巴瘤在這組患者的SIR，發(fā)現(xiàn)也有明顯提高(SIR=2.0)，特別是自身免疫性溶血性貧血(SIR=19.9)、結(jié)節(jié)病(SIR=0.3)、SLE(SIR=8.4)、免疫血小板減少性紫癜(SIR=7.0)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(SIR=6.6)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(SIR=6.3)、貝赫特斯(SIR=5.6)、pSS (SIR=5.0)、RA(SIR=3.2)、風(fēng)濕性多肌痛(SIR=2.2)和銀屑病(SIR=1.9)，且表現(xiàn)出了性別差異(男性略高于女性)，并且與NHL的研究不同，年齡較小確診AIDs的患者發(fā)病率低于年齡較大者。由此可見，不同AIDs可能在不同程度上增加了淋巴瘤的發(fā)病率。我國一項(xiàng)大型單中心回顧性研究分析了4 880例NHL病例，得出在確診AIDs后并發(fā)NHL的發(fā)病率為1.9%，其中最常見的AIDs是Sj?gren綜合征(31%)，其次是自身免疫性細(xì)胞減少癥(29%)、銀屑病(17%)、RA(13%)，其中B細(xì)胞淋巴瘤占比為74.3%，最常見的NHL病理類型是DLBCL(34.3%)[2]，這一發(fā)病率明顯高于我國NHL的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率4.29/100 000[3]。

2 相關(guān)機(jī)制及危險(xiǎn)因素

目前就AIDs如何增加淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不十分明確，但在眾多危險(xiǎn)因素中，AIDs及其炎癥的嚴(yán)重程度最明顯。在AIDs病理生理過程中，慢性炎癥及抗原的刺激可能導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞的增殖，甚至克隆性增殖，增加遺傳事件的累積，從而增加淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在抗原與淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤的發(fā)生受功能驅(qū)動(dòng)和動(dòng)態(tài)的影響，而不是一個(gè)簡單的隨機(jī)過程，提示慢性抗原刺激有可能導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化，局部炎癥和抗原驅(qū)動(dòng)可以促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)展，在原發(fā)性pSS、乳糜瀉及橋本甲狀腺炎中表現(xiàn)尤為明顯。B淋巴細(xì)胞激活型AIDs使邊緣區(qū)淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了5.46倍，淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)和DLBCL的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2.61%和2.45%，對(duì)特異性B淋巴細(xì)胞激活的AIDs的分析顯示，與pSS相關(guān)的邊緣區(qū)淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而與LPL/WM和其他亞型的淋巴瘤相關(guān)性較弱。T淋巴細(xì)胞激活的自身免疫性疾病增加了外周T淋巴細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)和蕈樣霉菌病/sezary綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是與腹腔疾病相關(guān)的PTCL。SLE增加了淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，免疫系統(tǒng)的失衡與慢性炎癥被認(rèn)為促進(jìn)了惡性腫瘤的發(fā)生，診斷SLE后發(fā)生血液系統(tǒng)腫瘤比例最高的是DLBCL，并且表出更晚的臨床分期與更快的疾病進(jìn)展。

2.1淋巴細(xì)胞的作用 在淋巴瘤的發(fā)展過程中淋巴細(xì)胞的活化、遺傳學(xué)及信號(hào)通路的改變至關(guān)重要。DLBCL等侵襲性淋巴瘤的發(fā)生與B淋巴細(xì)胞受體信號(hào)通路和核轉(zhuǎn)錄因子的激活有關(guān)。另外在小鼠模型中觀察到B淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增與CARD11/BCL10/MALT1信號(hào)的激活也存在聯(lián)系。B淋巴細(xì)胞在AIDs中的作用已得到證實(shí)，并且這一認(rèn)知已用于抗CD20+單抗(利妥昔單抗)治療多種AIDs中，并且被證明安全有效[4]。生發(fā)中心來源的B淋巴細(xì)胞與AIDs關(guān)系密切，自身免疫刺激可以嚴(yán)重干擾生發(fā)中心中成熟B淋巴細(xì)胞的快速分裂、體細(xì)胞超突變、類轉(zhuǎn)換重組和免疫選擇，并造成有助于轉(zhuǎn)化的損傷[5]。

T淋巴細(xì)胞抗原受體(TCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、T淋巴細(xì)胞共刺激效應(yīng)、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)共同參與了T淋巴細(xì)胞來源淋巴瘤的發(fā)生。 腸病相關(guān)淋巴瘤(EATL)是一種罕見的NHL，常與腸道疾病相關(guān)，有研究分析了EATL合并自身免疫性腸病T淋巴細(xì)胞基因的基因表現(xiàn)、重排及染色體改變，發(fā)現(xiàn)EATL來源于一個(gè)獨(dú)立的T淋巴細(xì)胞克隆，該克隆在自身免疫性腸病相關(guān)浸潤腸道中的寡克隆T淋巴細(xì)胞中存在數(shù)年，并且建議長期接受免疫抑制治療的自身免疫性腸病患者應(yīng)監(jiān)測(cè)新出現(xiàn)的T淋巴細(xì)胞克隆[6]。有報(bào)道顯示，在成人自身免疫性腸病中觀察到接受免疫抑制及抗風(fēng)濕治療后出現(xiàn)腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多、免疫表型畸形、TCR單克隆重排、最終診斷為腸道T淋巴細(xì)胞淋巴瘤等演變過程[7]。 T淋巴細(xì)胞同時(shí)參與pSS局部和全身的病理生理過程，外分泌腺以CD4+淋巴細(xì)胞浸潤為主，部分細(xì)胞形成異位淋巴組織，部分產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，循環(huán)T淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出超活化、細(xì)胞因子失衡和穩(wěn)態(tài)改變，認(rèn)為CD4+淋巴細(xì)胞減少是pSS發(fā)展成淋巴瘤的危險(xiǎn)因素，在局部和其他部位均發(fā)現(xiàn)了寡克隆擴(kuò)增的證據(jù)。

2.2程序性死亡受體-1(PD-1)及其受體 PD-1在T/B淋巴細(xì)胞上的表達(dá)參與自身免疫耐受，PD-1與其配體PD-L1結(jié)合可控制自身免疫反應(yīng)，參與維持自身免疫穩(wěn)態(tài)，PD-1的表達(dá)下調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致AIDs發(fā)生，而腫瘤細(xì)胞過表達(dá)PD-L1會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的無反應(yīng)或凋亡，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。在動(dòng)物模型中敲除PD-1相關(guān)基因則出現(xiàn)AIDs樣表現(xiàn)。使用PD-1/PD-L1抑制劑治療惡性腫瘤過程有誘發(fā)AIDs或AIDs進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。PD-1與其配體PD-L1在淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞間的表達(dá)水平在健康個(gè)體中的微妙平衡似乎影響了自身免疫穩(wěn)定與腫瘤免疫監(jiān)視，當(dāng)此平衡被破壞時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致AIDs的發(fā)生或腫瘤免疫逃逸。

2.3AIDs的治療與淋巴瘤 AIDs病情及炎癥程度是并發(fā)惡性淋巴瘤的最重要危險(xiǎn)因素。隨著AIDs治療方案的完善及生物類改善病情抗風(fēng)濕藥物的應(yīng)用，AIDs對(duì)于惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)程度需要重新評(píng)估。為了求證近年加強(qiáng)對(duì)RA病情和炎癥的積極控制與腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)等應(yīng)用后是否降低淋巴瘤危險(xiǎn)比(HR)，對(duì)近年確診的12 656例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在第1年HR與類風(fēng)濕的病情和炎癥程度呈正相關(guān)，但在后期并非淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子，并且早期使用糖皮質(zhì)激素降低了HR，RA診斷后第1年使用氨甲蝶呤和TNFi并未影響HR[8]。氨甲蝶呤是一種廣泛應(yīng)用于改善AIDs病情的抗風(fēng)濕藥物，盡管其可能導(dǎo)致的醫(yī)源性氨甲蝶呤相關(guān)淋巴增生性疾病在部分患者停用氨甲蝶呤后表現(xiàn)出自發(fā)性消退，但其潛在的致惡性血液系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)值得重視。TNFi是近年投入臨床使用最為廣泛的生物類改善病情的抗風(fēng)濕藥物之一，但其是否增加惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)存在許多分歧。1項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究觀察了11 931例使用TNFi及3 367例未使用生物制劑的RA患者，得出了TNFi的使用未增加淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論[9]，并且沒有證據(jù)表明TNFi治療的患者淋巴瘤亞型分布改變[10]。就TNFi致NHL相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)美國食品藥品監(jiān)督管理局曾有黑匣子警告，也有研究支持這一警告，風(fēng)險(xiǎn)主要集中在長期使用方面[11]。使用流式細(xì)胞術(shù)分析529例RA患者外周血標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，使用TNFi存在大顆粒T淋巴細(xì)胞(T-LGL)的單克隆擴(kuò)增風(fēng)險(xiǎn)，并且與暴露時(shí)間相關(guān)，部分患者表現(xiàn)為停用TNFi后單克隆T-LGL消退。TNFi導(dǎo)致大顆粒淋巴細(xì)胞單克隆增殖的機(jī)制可能是抑制了活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡過程[12]，KELSEN等[13]在對(duì)克羅恩病使用bDMARs治療的研究中發(fā)現(xiàn)，使用免疫調(diào)節(jié)劑的患者具有較高的γδT淋巴細(xì)胞水平，英夫利昔單抗的使用加劇了γδT淋巴細(xì)胞的單克隆擴(kuò)增，并且在體外試驗(yàn)中證實(shí)了TNFi誘導(dǎo)了γδT淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增。早期抑制炎癥和緩解病情降低了淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，后期增加單克隆細(xì)胞是TNFi并未改變淋巴瘤總體發(fā)病率的可能猜想。

2.4細(xì)胞因子在AIDs相關(guān)淋巴瘤中的作用 B淋巴細(xì)胞激活因子(BAFF)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)是2型膜蛋白家族的成員，BAFF或APRIL與受體結(jié)合支持B淋巴細(xì)胞的分化和增殖、免疫球蛋白的產(chǎn)生和B淋巴細(xì)胞效應(yīng)分子表達(dá)的上調(diào)，BAFF和APRIL的過表達(dá)可能參與了AIDs的發(fā)病機(jī)制，過表達(dá)BAFF可增加外周血B220陽性B淋巴細(xì)胞數(shù)量，使其增殖率增長，Bcl2水平升高，存活時(shí)間延長，活性增強(qiáng)[14]。高TNFSF13B的BAFF和FLT3-配體水平及TNFAIP3基因損傷是淋巴瘤發(fā)生的新的預(yù)測(cè)因子，BAFF的分泌參與了pSS發(fā)展為NHL的過程。APRIL是B淋巴細(xì)胞增殖和發(fā)育的重要細(xì)胞因子，APRIL的表達(dá)與DLBCL密切相關(guān)，并且在其他淋巴瘤亞型中很少檢測(cè)到APRIL表達(dá)，與沒有合并炎癥性疾病的DLBCL患者或低至中度炎癥性疾病活動(dòng)度的RA患者比較，SLE患者和部分RA患者的淋巴瘤組織中APRIL的表達(dá)水平較高，并且這一表達(dá)在SLE相關(guān)淋巴瘤中高于RA相關(guān)淋巴瘤。

白細(xì)胞介素-6(IL-6)通過激活B淋巴細(xì)胞來產(chǎn)生抗體，是一種促炎性因子，同時(shí)也是B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞來源惡性腫瘤的生長因子，IL-6信號(hào)通路是DLBCL的驅(qū)動(dòng)程序，是與淋巴瘤患者淋巴細(xì)胞減少和B癥狀的最重要的細(xì)胞因子，高水平IL-6是較差預(yù)后的因素，并且可能被納入國際預(yù)后指數(shù)。IL-6在SLE、自身免疫性視網(wǎng)膜病變、RA、重癥肌無力、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎、自身免疫性腦炎、原發(fā)性pSS等多種AIDs中水平升高，并且不同程度地參與了疾病的發(fā)生[15-19]，IL-6抑制劑在AIDs治療中效果良好從側(cè)面印證了這一結(jié)論。BAFF/APRIL、IL-6在惡性淋巴瘤和AIDs中至關(guān)重要的角色提示二者與細(xì)胞因子水平關(guān)系密切。

3 AIDs相關(guān)淋巴瘤的治療及預(yù)后

目前AIDs相關(guān)的淋巴瘤主要仍采取類似的一線治療方案，如化療方案(CHOP、CVP等)聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗及放療[20]。AIDs相關(guān)淋巴瘤的預(yù)后則存在許多分歧。KLEINSTERN等[21]進(jìn)行的1項(xiàng)AIDs與NHL相關(guān)性及預(yù)后影響的研究在調(diào)整了Ki67%染色、國際預(yù)后指數(shù)、利妥昔單抗治療和組織學(xué)亞組等預(yù)后因素后分析發(fā)現(xiàn)，所有伴有AIDs的B細(xì)胞NHL(B-NHL)患者的復(fù)發(fā)時(shí)間明顯短于非AIDs患者，B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的AIDs與較短的無復(fù)發(fā)生存期[HR=8.34(95%CI：3.01～23.10)]和總生存期[HR=3.83(95%CI：1.20～12.30)]相關(guān)，認(rèn)為AIDs是B-NHL的不良預(yù)后因素，與復(fù)發(fā)時(shí)間縮短有關(guān)。1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)8種AIDs合并淋巴瘤進(jìn)行分析得出，AIDs對(duì)淋巴瘤的無瘤生存率(EFS)和總體生存率無影響，但主要是B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的RA自身免疫狀況與邊緣區(qū)淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤的EFS呈正相關(guān)，而在T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的AIDs中未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象[20]。

多中心、大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查提示，AIDs存在增加惡性淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且表現(xiàn)出了病理類型、年齡、性別、地區(qū)與種族的差異，這一結(jié)論與AIDs和惡性淋巴瘤的高度異質(zhì)性相符。目前，對(duì)于AIDs增加惡性淋巴瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確，但慢性炎癥對(duì)于淋巴細(xì)胞的激活、組織細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的抗原改變、對(duì)AIDs的治療及細(xì)胞因子水平的改變均有可能參與這一過程，并且有可能是多因素的共同作用導(dǎo)致了這一結(jié)果。對(duì)于AIDs診斷后并發(fā)惡性淋巴瘤的患者，在惡性淋巴瘤的治療決策制訂前需額外考慮AIDs對(duì)預(yù)后的影響，針對(duì)性地進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以選擇更為適宜的治療方案，抗腫瘤藥物潛在的加重AIDs可能也需在考慮范疇內(nèi)。目前，尚無有效的檢測(cè)手段準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)個(gè)體AIDs患者罹患惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體并予以必要的干預(yù)是急需解決的問題。