鄧貴鋒 覃仕炯 鄒貽武 劉向東 李書祥

多模式鎮(zhèn)痛對(duì)減輕老年患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)、防治心腦血管事件、加速早期康復(fù)不可或缺。右美托咪定、瑞芬太尼及納布啡已廣泛用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛[1]，但聯(lián)合用于ICU 老年高血壓患者外科術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究較少。本研究初步探討納布啡聯(lián)合右美托咪定用于ICU 老年高血壓患者外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，并與瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2018年7月～2020年10月手術(shù)后入住ICU 的老年高血壓患者共80 例，年齡70～93 歲，其中男48 例，女32 例，體質(zhì)指數(shù)21.4～28.3kg/m2，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）12～21 分。未接受廣泛的開腹手術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，無鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥過敏史，無慢性疼痛病史，無長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛藥物史，無未經(jīng)治療的或慢性外周/中心血管疾病，無包括糖尿病在內(nèi)的代謝綜合征、嚴(yán)重肺病、伴有膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值增高或低蛋白血癥的嚴(yán)重肝病、需血液透析治療的腎功能不全，無精神類疾病史，未參與其他研究項(xiàng)目。簽署知情同意書后，按照入科序號(hào)奇偶法分為N 組（術(shù)后鎮(zhèn)痛采用納布啡聯(lián)合右美托咪定）和R 組（術(shù)后鎮(zhèn)痛采用瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定），每組40 例。

1.2 方法患者接受頸叢麻醉和臂叢麻醉下外科手術(shù)后入住ICU，持續(xù)監(jiān)測(cè)生命體征、心電圖、心率（HR）、心律及脈搏血氧飽和度。由ICU 圍術(shù)期管理小組（Perioperative management team，PMT）護(hù)士配置術(shù)后鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，所有患者接受右美托咪定（批號(hào)：1803011，四川國(guó)瑞藥業(yè)）鎮(zhèn)靜：10min 內(nèi)恒速輸注0.2μg/kg，維持劑量0.1μg·kg-1·h-1；鎮(zhèn)痛：N 組選擇納布啡（批號(hào)1180502，宜昌人福藥業(yè)）1.2mg/ml，R 組選擇瑞芬太尼（批號(hào)：1180601，宜昌人福藥業(yè)）40μg/ml，微量注射泵給藥，負(fù)荷劑量1ml，背景輸注劑量1.5ml/h，護(hù)士指令劑量（bolus）1ml，最大劑量15ml/4h。選擇布氏舒適評(píng)分（Bruggrmann comfort scale，BCS）評(píng)估患者疼痛，0 分：患者持續(xù)性疼痛；1分：患者安靜時(shí)無疼痛；2 分：患者平臥時(shí)無疼痛，但咳嗽或深呼吸時(shí)輕度疼痛；3 分：患者咳嗽時(shí)無疼痛；4 分：患者翻身時(shí)無疼痛。術(shù)后48h 內(nèi)鎮(zhèn)痛目標(biāo)為BCS≥2 分，若護(hù)士鎮(zhèn)痛干預(yù)超過5 次/h，調(diào)整bolus劑量至1.5ml；若仍然鎮(zhèn)痛不佳，將持續(xù)背景輸注劑量增加至2.5ml/h；若持續(xù)BCS 為0 分，則退出研究并接受非阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療。選擇警覺/鎮(zhèn)靜評(píng)分（Observer's assessment of alertness/sedation scale，OAA/S） 評(píng)估鎮(zhèn)靜程度，5 分：完全清醒，對(duì)正常呼名應(yīng)答反應(yīng)正常；4 分：對(duì)正常呼名應(yīng)答遲鈍；3 分：對(duì)正常呼名無應(yīng)答，對(duì)反復(fù)大聲呼名有應(yīng)答；2 分：對(duì)反復(fù)大聲呼名無應(yīng)答，對(duì)輕拍身體才有應(yīng)答；1 分：對(duì)拍身體無應(yīng)答，但對(duì)傷害性刺激有應(yīng)答。術(shù)后48h 內(nèi)，ICU 護(hù)士日間（至21:00 前）床旁協(xié)助患者早期循序漸進(jìn)運(yùn)動(dòng)（Early progressive exercise，EPE），Ⅰ級(jí)：患者OAA/S 應(yīng)答反應(yīng)差時(shí)行翻身與四肢關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)（10～15 次/min），3 次/d；Ⅱ級(jí)：患者意識(shí)清楚時(shí)，輔助患者床上坐位，20min/次，3 次/d；Ⅲ級(jí)：患者能完全配合時(shí)，指導(dǎo)患者練習(xí)進(jìn)食、獨(dú)立洗漱、穿衣脫衣動(dòng)作；Ⅳ級(jí)：病情和體力允許時(shí)，保持坐位20min/d 以上，協(xié)助患者進(jìn)行床邊站立、步態(tài)鍛煉、獨(dú)立行走等主動(dòng)運(yùn)動(dòng)。選擇簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-mental state examination，MMSE）評(píng)估患者認(rèn)知功能。全程由ICU 的PMT 護(hù)士實(shí)施監(jiān)護(hù)和記錄。

1.3 觀察指標(biāo)主要指標(biāo)：患者靜息時(shí)OAA/S 值、HR 最低值、平均動(dòng)脈壓（MAP）最低值、活動(dòng)時(shí)MAP 最高值，納布啡和瑞芬太尼消耗量，ICU 護(hù)士鎮(zhèn)痛干預(yù)例次，患者總體滿意度（0 分為非常不滿意，100 分為非常滿意）。次要指標(biāo)：患者入住ICU（T0）、術(shù)后1h（T1）、術(shù)后24h（T2）的BCS 評(píng)分，T2 時(shí)的OAA/S 評(píng)分、MMSE 評(píng)分，術(shù)后48h（T3）EPEⅡ級(jí)活動(dòng)完成率。

不良事件定義及管理：呼吸抑制定義為呼吸頻率＜12 次/min，SpO2＜92%，PaCO2＞50mmHg，給予氧療、呼吸支持、納洛酮（100μg 遞增），需要時(shí)暫停靜脈鎮(zhèn)痛藥物。心血管事件定義為（實(shí)時(shí)MAP-基礎(chǔ)MAP）/ 基 礎(chǔ)MAP 和/或定義為（實(shí) 時(shí)HR- 基 礎(chǔ)HR）/基礎(chǔ)HR＞20%，血壓過高時(shí)，在確認(rèn)鎮(zhèn)痛有效后給予烏拉地爾，血壓過低時(shí)，在確認(rèn)鎮(zhèn)痛有效后下調(diào)鎮(zhèn)痛藥物劑量，需要時(shí)應(yīng)用小劑量血管活性藥物。藥物副作用如惡心嘔吐治療采用恩丹西酮4mg，嗜睡、瘙癢給予納洛酮（100μg 遞增）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Excel 和SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較80 例患者全程參與研究，頸叢麻醉29 例，臂叢麻醉51 例，其中N 組頸叢麻醉甲狀腺次全切除術(shù)14 例，臂叢麻醉下骨折復(fù)位加內(nèi)固定術(shù)26 例（其中肱骨中下段骨折、尺橈骨骨折、尺骨骨折、橈骨骨折分別為9 例、7 例、7 例、3 例）;R 組頸叢麻醉甲狀腺次全切除術(shù)15 例，臂叢麻醉下骨折復(fù)位加內(nèi)固定術(shù)25 例（其中肱骨中下段骨折、尺橈骨骨折、尺骨骨折、橈骨骨折分別為8例、11 例、4 例、2 例），兩組患者麻醉方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.054，P=0.46）。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、ASA 分級(jí)、APACHEⅡ評(píng)分等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組觀察指標(biāo)比較N 組患者靜息時(shí)HR 最低值低于R 組（P＜0.01），兩組患者活動(dòng)時(shí)MAP 最高值、靜息時(shí)MAP最低值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。N 組納布啡需求量為（0.047±0.004）mg·kg-1·h-1，R組瑞芬太尼需求量為（0.028±0.003）μg·kg-1·min-1。N 組患者T1、T2 時(shí)刻BCS 評(píng)分低于R 組，N 組T2時(shí)刻MMSE 評(píng)分低于R 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組T2 時(shí)刻OAA/S 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后48h EPEⅡ級(jí)活動(dòng)完成率均達(dá)到60%以上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組ICU 護(hù)士鎮(zhèn)痛干預(yù)例次、患者總體滿意度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2、3。N 組2 例患者術(shù)后第1 天日間嗜睡，給予納洛酮100μg 后好轉(zhuǎn)；N 組、R組各有1 例女性患者惡心嘔吐，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；N組1 例患者術(shù)后第1 天譫妄，給予維生素B1治療后好轉(zhuǎn)。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者M(jìn)AP、HR、護(hù)士鎮(zhèn)痛干預(yù)例次、患者總體滿意度比較

表3 兩組患者BCS、OAA/S、MMSE 評(píng)分及EPE Ⅱ級(jí)活動(dòng)完成情況比較

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道右美托咪定0.2μg·kg-1·h-1用于老年高血壓患者肺癌根治術(shù)手術(shù)結(jié)束前1h 至關(guān)胸完畢，可降低患者蘇醒期躁動(dòng)及高血壓發(fā)生率，序貫地佐辛0.1mg/kg 靜脈注射則可提供更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)和改善蘇醒質(zhì)量[2]。本研究納入80 例局部麻醉手術(shù)后入住ICU 老年高血壓患者，對(duì)比納布啡、瑞芬太尼分別輔助右美托咪定用于術(shù)后鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，結(jié)果表明，評(píng)估和調(diào)整劑量后兩組患者均達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜水平，鎮(zhèn)痛質(zhì)量可靠，血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)小。

盡管輕度疼痛能夠刺激免疫和修復(fù)，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛仍是ICU 患者管理的核心組成部分。尤其是對(duì)于合并高血壓的老年患者，手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)急及術(shù)后急性疼痛不利于術(shù)后康復(fù)，甚至?xí)T發(fā)高血壓急癥。本研究選擇高效、高選擇性α2腎上腺受體激動(dòng)劑右美托咪定作為術(shù)后阿片類藥物鎮(zhèn)痛的聯(lián)合用藥，主要基于右美托咪定的以下作用機(jī)制[3～6]：①激動(dòng)交感神經(jīng)末梢和脊髓的α2受體，發(fā)揮多模式鎮(zhèn)痛效應(yīng)，提高阿片類藥物鎮(zhèn)痛質(zhì)量；②作用于藍(lán)斑核引起無呼吸抑制的清醒鎮(zhèn)靜，穩(wěn)定患者情緒，改善睡眠質(zhì)量；③抗交感作用防治高血壓及心動(dòng)過速；④預(yù)防阿片類藥物的痛覺過敏、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

一項(xiàng)Meta 分析顯示[3]，與單用舒芬太尼比較，右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼用于術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛，術(shù)后24h、48h 疼痛強(qiáng)度變化分別為-0.70[95%CI（-1.01～-0.39）]、-0.61[95%CI（-1.00～-0.22）]，且舒芬太尼用量變化分別-13.77μg[95%CI（-18.56～-8.97）]、-20.81μg[95%CI（-28.20～-13.42）]。本研究選擇右美托咪定分別與納布啡和瑞芬太尼配伍，兩組患者M(jìn)AP 最高值和最低值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；盡管N 組與R 組患者靜息時(shí)HR 最低值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍在正常生理范圍內(nèi)，初步表明阿片類藥物聯(lián)合右美托咪定對(duì)此類患者的安全性和可行性。

一項(xiàng)納入20～60 歲腰-硬聯(lián)合麻醉下膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的研究表明，右美托咪定1μg/kg，15min 恒速輸注完畢，0.5μg·kg-1·h-1維持25min，1μg·kg-1·h-1維持40min，鎮(zhèn)靜時(shí)腦電雙頻指數(shù)（BIS）與OAA/S 評(píng)分具有較好相關(guān)性,可作為評(píng)價(jià)右美托咪定鎮(zhèn)靜深度的重要指標(biāo)，且OAA/S 為4～5 分時(shí)，對(duì)應(yīng)BIS 值為75.5～95.0[7]。針對(duì)老年患者，本研究中選擇小劑量右美托咪定鎮(zhèn)靜，一方面納布啡作用于κ阿片受體，或瑞芬太尼作用于μ阿片受體均發(fā)揮了鎮(zhèn)靜協(xié)同作用，有利于防治躁動(dòng)，保證充足睡眠。研究表明[8]，夜間持續(xù)靜脈輸注右美托咪定，可使ICU 心臟外科術(shù)后患者睡眠集中在夜間，而多天的夜間持續(xù)用藥，則可能進(jìn)一步改善患者在ICU 睡眠生物鐘紊亂、睡眠分散的問題。另一方面，右美托咪定的敏感度隨年齡增長(zhǎng)而增加，更重要的是加入瑞芬太尼并不改變對(duì)“搖擺和呼喊”或者是斜方肌擠壓等不同程度刺激的反應(yīng)[9]。本研究中N 組患者OAA/S 評(píng)分略高于R 組，2 例患者嗜睡，表明阿片類藥物與右美托咪定發(fā)生協(xié)同鎮(zhèn)靜作用，且納布啡較瑞芬太尼更強(qiáng)。兩組患者M(jìn)MSE 評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但并未導(dǎo)致臨床意義的認(rèn)知功能障礙。

同時(shí)，為提供最佳的患者舒適度，促進(jìn)術(shù)后EPE的執(zhí)行，改善患者心理、環(huán)境及社會(huì)等方面的生存質(zhì)量，降低護(hù)理并發(fā)癥發(fā)生率，尚需優(yōu)化疼痛控制和防治呼吸抑制、惡心嘔吐、尿潴留等藥物不良反應(yīng)。非器官依賴代謝、快速起效（約1min）、超短效（持續(xù)輸注停藥后3～4min）是瑞芬太尼作為μ阿片受體激動(dòng)劑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本研究中，N 組患者納布啡平均需求量為（0.047±0.004）mg·kg-1·h-1，與R 組瑞芬太尼（0.028±0.003）μg·kg-1·min-1鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。盡管N 組患者術(shù)后1h、24h 的BCS 評(píng)分低于R 組，但并未影響EPE 的執(zhí)行。研究顯示[1]，納布啡0.02～0.05mg·kg-1·h-1適用于有輕中度鎮(zhèn)痛需求的ICU患者，與本研究結(jié)果一致。

瑞芬太尼鎮(zhèn)痛最常發(fā)生的不良事件與μ受體激動(dòng)有關(guān)，如呼吸抑制、惡心嘔吐等。研究表明[10]，1.5μg/kg 右美托咪定分別聯(lián)合1μg/kg、2μg/kg 舒芬太尼用于脊柱骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，其惡心嘔吐發(fā)生率分別為10.0%（2/20）、15.0%（3/20），嗜睡發(fā)生率均為5.0%（1/20）。本研究中，N 組、R 組分別有1 例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，可能與患者均為女性、術(shù)后接受阿片類藥物鎮(zhèn)痛及MAP 波動(dòng)有關(guān)。N 組1 例患者發(fā)生譫妄，考慮與慢性酒精中毒有關(guān)。瑞芬太尼單次劑量超過2μg/kg、給藥時(shí)注射時(shí)間小于1min，可增加骨骼肌的強(qiáng)度而導(dǎo)致肌肉僵直。此外，納布啡作用于脊髓κ受體可引起呼吸抑制作用，且有封頂效應(yīng)。盡管本研究中未觀察到呼吸不良事件，但對(duì)于老年患者，應(yīng)加強(qiáng)呼吸功能監(jiān)護(hù)。

本研究的局限性：未能研究右美托咪定鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜量效關(guān)系；實(shí)驗(yàn)組劑量單一，下一步研究將設(shè)置不同劑量的納布啡、瑞芬太尼、舒芬太尼，以期探討最佳配伍。

綜上所述，納布啡聯(lián)合右美托咪定用于ICU 老年高血壓患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，可達(dá)到與瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定相似的靜息及EPE 期間疼痛控制效果，舒適性較高，確?；颊叱渥愕囊归g睡眠，為臨床麻醉提供了一種新的選擇，但需注意納布啡可能增加患者日間嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)。