馬繼紅 王樹青 趙青喜

卒中相關(guān)性肺炎（SAP）是指卒中發(fā)作后前7d內(nèi)合并下呼吸道感染[1]。SAP 是最常見的卒中后感染性疾病之一，發(fā)病率高達(dá)14%[2]，且住院死亡率增高[3]，住院時(shí)間延長(zhǎng)[4]，住院費(fèi)用增加[5]。老年卒中患者由于其身體機(jī)能出現(xiàn)不同程度的下降，在卒中治療過(guò)程中抵抗力會(huì)進(jìn)一步降低，更加容易并發(fā)肺炎[6]。在治療SAP 方面，強(qiáng)調(diào)抗生素抗感染干預(yù)，近年來(lái)臨床上針對(duì)敏感菌使用美羅培南（MEC）治療該病較為普遍，并取得良好的療效[7，8]。本研究采用Meta 分析，對(duì)臨床應(yīng)用美羅培南治療SAP 的有效性、安全性進(jìn)行分析，旨在為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），也可為半RCT，盲法或非盲法；②試驗(yàn)對(duì)象符合老年SAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；③干預(yù)措施為MEC+常規(guī)治療，對(duì)照方案為常規(guī)治療（調(diào)整營(yíng)養(yǎng)方式、吸痰排痰以引流痰液、霧化化痰、抗感染等）；④觀察指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率、白細(xì)胞值降至正常時(shí)間、療效、濕啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間、退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡≤60 歲；②重復(fù)文獻(xiàn)；③基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、綜述等不符合要求的文章；④干預(yù)措施非“MEC+常規(guī)治療”方案；⑤數(shù)據(jù)不全；⑥老年SAP診斷不明確。

1.3 檢索策略利用Cochrane 圖書館、維普（VIP）、PubMed、知網(wǎng)（CNKI）、Embase、萬(wàn)方（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），錄入主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行相關(guān)檢索，時(shí)間范圍為建庫(kù)至2020年11月30日。英文檢索詞“stroke-associated pneumonia”“apoplectic pneumonia”“the elderly”“the aged”“senior citizen”“old people”“meropenem”；中文檢索詞“卒中相關(guān)性肺炎”“中風(fēng)相關(guān)性肺炎”“老年”“老年人”“美羅培南”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取文獻(xiàn)篩選和資料提取過(guò)程由兩位研究者配合完成，當(dāng)兩位研究者出現(xiàn)意見分歧時(shí)，由第三位研究者介入。提取文獻(xiàn)中的基本信息，包括文章題目、作者、發(fā)表年份、總例數(shù)、干預(yù)措施、對(duì)照方式、結(jié)局指標(biāo)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)于納入研究參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估[10]：①是否設(shè)置隨機(jī)；②是否分配方案隱藏；③是否通過(guò)盲法確定入組對(duì)象與研究人員；④是否通過(guò)雙盲途徑評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果；⑤試驗(yàn)過(guò)程與結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完備；⑥是否為選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。若各項(xiàng)評(píng)估項(xiàng)皆正確，判定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；一個(gè)或多個(gè)評(píng)估項(xiàng)不清楚為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定；一個(gè)或多個(gè)評(píng)估項(xiàng)不正確為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.3 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性較好的研究（I2≤50%且P＞0.1）采用固定效應(yīng)模型分析，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析（I2＞50%或P≤0.1），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。制作漏斗圖，同時(shí)輔以Egger's 檢驗(yàn)，對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行資料收集后初檢出相關(guān)文獻(xiàn)77 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)29 篇后初篩獲得48篇，繼續(xù)瀏覽題目與摘要后剔除與主題不符的文獻(xiàn)17 篇，綜述、摘要、病例報(bào)道3 篇,進(jìn)一步獲得文獻(xiàn)28 篇，剔除數(shù)據(jù)重復(fù)4 篇、非RCT 8 篇、結(jié)局指標(biāo)不符5 篇，最終納入文獻(xiàn)11 篇[11～21]，包括881 例SAP患者，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表1

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果研究均為對(duì)照試驗(yàn)；10 項(xiàng)研究為RCT[11～14，16～21]，2 項(xiàng)報(bào)道了具體的隨機(jī)化方法為隨機(jī)數(shù)字表法[11，12]；11 項(xiàng)研究均未提及分配隱藏；所有研究數(shù)據(jù)完整、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法正確，均無(wú)與其他偏倚相關(guān)的內(nèi)容。2 項(xiàng)研究[11，12]為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，9 項(xiàng)研究[13～21]為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定，見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 白細(xì)胞值恢復(fù)正常時(shí)間 8 項(xiàng)研究[11，12，14～17，19，21]（n=603）比較了MEC 對(duì)老年SAP 治療后的白細(xì)胞值恢復(fù)正常時(shí)間，各研究間同質(zhì)性較好（P=0.35，I2=11%），采用固定效應(yīng)模型分析，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者白細(xì)胞值恢復(fù)正常時(shí)間減少[OR=-2.41，95%CI（-2.61～-2.20），P＜0.00001]，見圖2。

2.3.2 濕啰音消失時(shí)間 9 項(xiàng)研究[11～17，19，21]（n=727）比較了MEC 對(duì)老年SAP 治療后的濕啰音消失時(shí)間，各研究間異質(zhì)性較為明顯（P=0.02、I2=56%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者濕啰音消失時(shí)間減少[OR=-2.46，95%CI（-2.75～-2.18），P＜0.00001]，見圖3。敏感性分析：因?qū)Υ隧?xiàng)指標(biāo)對(duì)比分析的9 項(xiàng)研究間存在較為明顯的異質(zhì)性，故依次檢驗(yàn)，對(duì)袁計(jì)生[13]所發(fā)表文獻(xiàn)作排除處理后，其余8 項(xiàng)研究間異質(zhì)性改變較大，為無(wú)異質(zhì)性（P=0.31，I2=15%），考慮袁計(jì)生[13]所發(fā)表文獻(xiàn)可能為此項(xiàng)研究相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性來(lái)源，見圖4。

2.3.3 退熱時(shí)間 9 項(xiàng)研究[11，12，14～17，19～21]（n=677）比較了MEC 對(duì)老年SAP 治療后的退熱時(shí)間，這9 項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較為明顯（P=0.007、I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者退熱時(shí)間減少[OR=-1.45，95%CI（-1.59～-1.30），P＜0.00001]，見圖5。敏感性分析：依次檢驗(yàn)后對(duì)黃燕靈[11]所發(fā)表文獻(xiàn)作排除處理，其余8 項(xiàng)研究間異質(zhì)性改變較大，為無(wú)異質(zhì)性（P=0.10、I2=41%），考慮黃燕靈[11]所發(fā)表文獻(xiàn)可能是此項(xiàng)研究相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性來(lái)源，見圖6。

2.3.4 咳嗽消失時(shí)間 8 項(xiàng)研究[12～17，20，21]（n=607）比較了MEC 對(duì)老年SAP 治療后的咳嗽消失時(shí)間，這8 項(xiàng)研究的異質(zhì)性較為明顯（P＜0.00001，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者咳嗽消失時(shí)間減少[OR=-1.94，95%CI（-2.64～-1.24），P＜0.00001]，見圖7。敏感性分析：依次檢驗(yàn)后對(duì)周圓[15]所發(fā)表文獻(xiàn)作排除處理，其余7 項(xiàng)研究間異質(zhì)性改變較大，為無(wú)異質(zhì)性（P=0.12，I2=41%），考慮周圓[15]所發(fā)表文獻(xiàn)可能為此項(xiàng)研究相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性來(lái)源，見圖8。

2.3.5 住院時(shí)間8 項(xiàng)研究[12～17，19，21]（n=637）比較了MEC 對(duì)老年SAP 治療后的住院時(shí)間，這8 項(xiàng)研究的異質(zhì)性較明顯（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者住院時(shí)間減少[OR=-4.35，95%CI（-5.29～-3.41），P＜0.00001]，見圖9。敏感性分析：依次檢驗(yàn)后對(duì)袁計(jì)生[13]、周圓[15]兩篇文獻(xiàn)作排除處理，其余6 項(xiàng)研究間異質(zhì)性改變較大，為無(wú)異質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），考慮此兩篇文獻(xiàn)可能是研究相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性來(lái)源，見圖10。

2.3.6 療效6 項(xiàng)研究[12，13，17～20]（n=513）比較了MEC 對(duì)老年SAP 治療后的療效，各研究組間無(wú)異質(zhì)性（P=0.28，I2=21%），采用固定效應(yīng)模型分析，試驗(yàn)組患者治療后療效顯著優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.22，95%CI（1.13～1.32），P＜0.00001]，見圖11。

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 10 項(xiàng)研究[12～21]（n=791）比較了MEC 對(duì)老年SAP 治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率，這10 項(xiàng)研究組間的異質(zhì)性不明顯（P=0.49，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[RR=0.38，95%CI（0.26～0.58），P＜0.00001]，見圖12。

圖2 兩組患者白細(xì)胞值恢復(fù)正常時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖3 兩組患者濕啰音消失時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者濕啰音消失時(shí)間的敏感性分析森林圖

圖5 兩組患者退熱時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖6 兩組患者退熱時(shí)間的敏感性分析森林圖

圖7 兩組患者咳嗽消失時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖8 兩組患者咳嗽消失時(shí)間的敏感性分析森林圖

圖9 兩組患者住院時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖10 兩組患者住院時(shí)間的敏感性分析森林圖

圖11 兩組患者療效的Meta 分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚對(duì)所納入MEC 臨床治療老年SAP患者的不良反應(yīng)行漏斗圖分析，橫、縱坐標(biāo)分別為RR、SE 標(biāo)準(zhǔn)誤（log[RR]），繪制漏斗圖（見圖13）。結(jié)果顯示，以真值為中心，不良反應(yīng)相應(yīng)“倒漏斗”圖顯示左右大致對(duì)稱。同時(shí)進(jìn)行Egger's 檢驗(yàn)，P=0.283（見圖14），判斷納入研究有較小的發(fā)表偏倚存在。

圖12 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖13 不良反應(yīng)的漏斗圖

圖14 Egger's 檢驗(yàn)圖

3 討論

老年患者卒中后繼發(fā)SAP 極易導(dǎo)致死亡[22]，會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間，同時(shí)醫(yī)療費(fèi)用與住院時(shí)間呈正相關(guān)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，大部分SAP 患者為混合感染，檢出的病原菌以多重耐藥菌金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌為主，且這些病原菌對(duì)大多數(shù)抗生素均不敏感[23，24]。目前SAP 的防治，西醫(yī)以抗感染治療為主，主張盡早經(jīng)驗(yàn)性靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物。β-內(nèi)酰胺類抗生素和碳青霉烯類抗生素在抗菌廣泛性和抗菌活性方面皆表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，多用于重癥患者治療中，而在對(duì)SAP 治療方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用[25]。碳青霉烯類抗菌藥物目前使用強(qiáng)度最高的是MEC[26～28]。美羅培南主要是通過(guò)抑制細(xì)胞壁黏肽合成酶的分泌，在極短時(shí)間內(nèi)破壞細(xì)胞壁的完整性，使得菌體膨脹后的細(xì)胞漿滲透壓發(fā)生變化，提高細(xì)胞溶解速度，對(duì)SAP 主要致病菌具有較好的抑制效果[29]。

本研究結(jié)果顯示，臨床應(yīng)用MEC 治療老年SAP 患者，相關(guān)指標(biāo)（白細(xì)胞值恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間、濕啰音消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間）均顯著減少，同時(shí)臨床效果提高，安全性較好。本研究的局限性：①部分指標(biāo)相關(guān)研究間的異質(zhì)性較高，分析結(jié)果具有不確定性；②多數(shù)文獻(xiàn)沒(méi)有分配隱藏與盲法，可能造成混雜偏倚；③研究數(shù)量有限，且部分研究例數(shù)較少，RCT 質(zhì)量較低，故需謹(jǐn)慎解讀。因此，還需要通過(guò)大規(guī)模、高質(zhì)量的RCT 提供支撐。