馬繼紅 王樹青 趙青喜

卒中相關(guān)性肺炎（SAP）是指卒中發(fā)作后前7d內(nèi)合并下呼吸道感染[1]。SAP 是最常見的卒中后感染性疾病之一，發(fā)病率高達14%[2]，且住院死亡率增高[3]，住院時間延長[4]，住院費用增加[5]。老年卒中患者由于其身體機能出現(xiàn)不同程度的下降，在卒中治療過程中抵抗力會進一步降低，更加容易并發(fā)肺炎[6]。在治療SAP 方面，強調(diào)抗生素抗感染干預(yù)，近年來臨床上針對敏感菌使用美羅培南（MEC）治療該病較為普遍，并取得良好的療效[7，8]。本研究采用Meta 分析，對臨床應(yīng)用美羅培南治療SAP 的有效性、安全性進行分析，旨在為臨床實踐提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：隨機對照試驗（RCT），也可為半RCT，盲法或非盲法；②試驗對象符合老年SAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；③干預(yù)措施為MEC+常規(guī)治療，對照方案為常規(guī)治療（調(diào)整營養(yǎng)方式、吸痰排痰以引流痰液、霧化化痰、抗感染等）；④觀察指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率、白細(xì)胞值降至正常時間、療效、濕啰音消失時間、住院時間、退熱時間、咳嗽消失時間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡≤60 歲；②重復(fù)文獻；③基礎(chǔ)實驗、綜述等不符合要求的文章；④干預(yù)措施非“MEC+常規(guī)治療”方案；⑤數(shù)據(jù)不全；⑥老年SAP診斷不明確。

1.3 檢索策略利用Cochrane 圖書館、維普（VIP）、PubMed、知網(wǎng)（CNKI）、Embase、萬方（WanFang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），錄入主題詞、關(guān)鍵詞進行相關(guān)檢索，時間范圍為建庫至2020年11月30日。英文檢索詞“stroke-associated pneumonia”“apoplectic pneumonia”“the elderly”“the aged”“senior citizen”“old people”“meropenem”；中文檢索詞“卒中相關(guān)性肺炎”“中風(fēng)相關(guān)性肺炎”“老年”“老年人”“美羅培南”。

1.4 文獻篩選與資料提取文獻篩選和資料提取過程由兩位研究者配合完成，當(dāng)兩位研究者出現(xiàn)意見分歧時，由第三位研究者介入。提取文獻中的基本信息，包括文章題目、作者、發(fā)表年份、總例數(shù)、干預(yù)措施、對照方式、結(jié)局指標(biāo)及偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)指標(biāo)。

1.5 文獻質(zhì)量評價對于納入研究參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)中偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)實施方法學(xué)質(zhì)量評估[10]：①是否設(shè)置隨機；②是否分配方案隱藏；③是否通過盲法確定入組對象與研究人員；④是否通過雙盲途徑評估試驗結(jié)果；⑤試驗過程與結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完備；⑥是否為選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。若各項評估項皆正確，判定為低偏倚風(fēng)險；一個或多個評估項不清楚為偏倚風(fēng)險不確定；一個或多個評估項不正確為高偏倚風(fēng)險。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan5.3 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。異質(zhì)性檢驗顯示同質(zhì)性較好的研究（I2≤50%且P＞0.1）采用固定效應(yīng)模型分析，反之采用隨機效應(yīng)模型分析（I2＞50%或P≤0.1），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。制作漏斗圖，同時輔以Egger's 檢驗，對發(fā)表偏倚進行評估。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻通過數(shù)據(jù)庫進行資料收集后初檢出相關(guān)文獻77 篇，剔除重復(fù)文獻29 篇后初篩獲得48篇，繼續(xù)瀏覽題目與摘要后剔除與主題不符的文獻17 篇，綜述、摘要、病例報道3 篇,進一步獲得文獻28 篇，剔除數(shù)據(jù)重復(fù)4 篇、非RCT 8 篇、結(jié)局指標(biāo)不符5 篇，最終納入文獻11 篇[11～21]，包括881 例SAP患者，見表1。

表1 納入文獻基本特征

續(xù)表1

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果研究均為對照試驗；10 項研究為RCT[11～14，16～21]，2 項報道了具體的隨機化方法為隨機數(shù)字表法[11，12]；11 項研究均未提及分配隱藏；所有研究數(shù)據(jù)完整、統(tǒng)計學(xué)方法正確，均無與其他偏倚相關(guān)的內(nèi)容。2 項研究[11，12]為低偏倚風(fēng)險，9 項研究[13～21]為偏倚風(fēng)險不確定，見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險條形圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 白細(xì)胞值恢復(fù)正常時間 8 項研究[11，12，14～17，19，21]（n=603）比較了MEC 對老年SAP 治療后的白細(xì)胞值恢復(fù)正常時間，各研究間同質(zhì)性較好（P=0.35，I2=11%），采用固定效應(yīng)模型分析，與對照組比較，試驗組患者白細(xì)胞值恢復(fù)正常時間減少[OR=-2.41，95%CI（-2.61～-2.20），P＜0.00001]，見圖2。

2.3.2 濕啰音消失時間 9 項研究[11～17，19，21]（n=727）比較了MEC 對老年SAP 治療后的濕啰音消失時間，各研究間異質(zhì)性較為明顯（P=0.02、I2=56%），采用隨機效應(yīng)模型分析，與對照組相比，試驗組患者濕啰音消失時間減少[OR=-2.46，95%CI（-2.75～-2.18），P＜0.00001]，見圖3。敏感性分析：因?qū)Υ隧椫笜?biāo)對比分析的9 項研究間存在較為明顯的異質(zhì)性，故依次檢驗，對袁計生[13]所發(fā)表文獻作排除處理后，其余8 項研究間異質(zhì)性改變較大，為無異質(zhì)性（P=0.31，I2=15%），考慮袁計生[13]所發(fā)表文獻可能為此項研究相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性來源，見圖4。

2.3.3 退熱時間 9 項研究[11，12，14～17，19～21]（n=677）比較了MEC 對老年SAP 治療后的退熱時間，這9 項研究間的異質(zhì)性較為明顯（P=0.007、I2=62%），采用隨機效應(yīng)模型分析，與對照組比較，試驗組患者退熱時間減少[OR=-1.45，95%CI（-1.59～-1.30），P＜0.00001]，見圖5。敏感性分析：依次檢驗后對黃燕靈[11]所發(fā)表文獻作排除處理，其余8 項研究間異質(zhì)性改變較大，為無異質(zhì)性（P=0.10、I2=41%），考慮黃燕靈[11]所發(fā)表文獻可能是此項研究相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性來源，見圖6。

2.3.4 咳嗽消失時間 8 項研究[12～17，20，21]（n=607）比較了MEC 對老年SAP 治療后的咳嗽消失時間，這8 項研究的異質(zhì)性較為明顯（P＜0.00001，I2=99%），采用隨機效應(yīng)模型分析，與對照組比較，試驗組患者咳嗽消失時間減少[OR=-1.94，95%CI（-2.64～-1.24），P＜0.00001]，見圖7。敏感性分析：依次檢驗后對周圓[15]所發(fā)表文獻作排除處理，其余7 項研究間異質(zhì)性改變較大，為無異質(zhì)性（P=0.12，I2=41%），考慮周圓[15]所發(fā)表文獻可能為此項研究相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性來源，見圖8。

2.3.5 住院時間8 項研究[12～17，19，21]（n=637）比較了MEC 對老年SAP 治療后的住院時間，這8 項研究的異質(zhì)性較明顯（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機效應(yīng)模型分析，與對照組比較，試驗組患者住院時間減少[OR=-4.35，95%CI（-5.29～-3.41），P＜0.00001]，見圖9。敏感性分析：依次檢驗后對袁計生[13]、周圓[15]兩篇文獻作排除處理，其余6 項研究間異質(zhì)性改變較大，為無異質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），考慮此兩篇文獻可能是研究相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性來源，見圖10。

2.3.6 療效6 項研究[12，13，17～20]（n=513）比較了MEC 對老年SAP 治療后的療效，各研究組間無異質(zhì)性（P=0.28，I2=21%），采用固定效應(yīng)模型分析，試驗組患者治療后療效顯著優(yōu)于對照組[RR=1.22，95%CI（1.13～1.32），P＜0.00001]，見圖11。

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 10 項研究[12～21]（n=791）比較了MEC 對老年SAP 治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率，這10 項研究組間的異質(zhì)性不明顯（P=0.49，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組[RR=0.38，95%CI（0.26～0.58），P＜0.00001]，見圖12。

圖2 兩組患者白細(xì)胞值恢復(fù)正常時間的Meta 分析森林圖

圖3 兩組患者濕啰音消失時間的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者濕啰音消失時間的敏感性分析森林圖

圖5 兩組患者退熱時間的Meta 分析森林圖

圖6 兩組患者退熱時間的敏感性分析森林圖

圖7 兩組患者咳嗽消失時間的Meta 分析森林圖

圖8 兩組患者咳嗽消失時間的敏感性分析森林圖

圖9 兩組患者住院時間的Meta 分析森林圖

圖10 兩組患者住院時間的敏感性分析森林圖

圖11 兩組患者療效的Meta 分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚對所納入MEC 臨床治療老年SAP患者的不良反應(yīng)行漏斗圖分析，橫、縱坐標(biāo)分別為RR、SE 標(biāo)準(zhǔn)誤（log[RR]），繪制漏斗圖（見圖13）。結(jié)果顯示，以真值為中心，不良反應(yīng)相應(yīng)“倒漏斗”圖顯示左右大致對稱。同時進行Egger's 檢驗，P=0.283（見圖14），判斷納入研究有較小的發(fā)表偏倚存在。

圖12 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖13 不良反應(yīng)的漏斗圖

圖14 Egger's 檢驗圖

3 討論

老年患者卒中后繼發(fā)SAP 極易導(dǎo)致死亡[22]，會延長住院時間，同時醫(yī)療費用與住院時間呈正相關(guān)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，大部分SAP 患者為混合感染，檢出的病原菌以多重耐藥菌金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌為主，且這些病原菌對大多數(shù)抗生素均不敏感[23，24]。目前SAP 的防治，西醫(yī)以抗感染治療為主，主張盡早經(jīng)驗性靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物。β-內(nèi)酰胺類抗生素和碳青霉烯類抗生素在抗菌廣泛性和抗菌活性方面皆表現(xiàn)出優(yōu)勢，多用于重癥患者治療中，而在對SAP 治療方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用[25]。碳青霉烯類抗菌藥物目前使用強度最高的是MEC[26～28]。美羅培南主要是通過抑制細(xì)胞壁黏肽合成酶的分泌，在極短時間內(nèi)破壞細(xì)胞壁的完整性，使得菌體膨脹后的細(xì)胞漿滲透壓發(fā)生變化，提高細(xì)胞溶解速度，對SAP 主要致病菌具有較好的抑制效果[29]。

本研究結(jié)果顯示，臨床應(yīng)用MEC 治療老年SAP 患者，相關(guān)指標(biāo)（白細(xì)胞值恢復(fù)正常時間、住院時間、濕啰音消失時間、咳嗽消失時間、退熱時間）均顯著減少，同時臨床效果提高，安全性較好。本研究的局限性：①部分指標(biāo)相關(guān)研究間的異質(zhì)性較高，分析結(jié)果具有不確定性；②多數(shù)文獻沒有分配隱藏與盲法，可能造成混雜偏倚；③研究數(shù)量有限，且部分研究例數(shù)較少，RCT 質(zhì)量較低，故需謹(jǐn)慎解讀。因此，還需要通過大規(guī)模、高質(zhì)量的RCT 提供支撐。