王雷 魏智民 黃烽

脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)是一組以脊柱關(guān)節(jié)受累為特征的慢性炎癥性風(fēng)濕性疾病，具有特定的病理生理、臨床、放射學(xué)和遺傳特征[1]。臨床上可有中軸脊柱骨關(guān)節(jié)受累，多表現(xiàn)為慢性腰背痛、晨僵等不適；也可有外周關(guān)節(jié)炎、指(趾)炎、韌帶和肌腱末端在骨的附著點(diǎn)炎，并可有一定的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。在脊柱關(guān)節(jié)炎國(guó)際評(píng)價(jià)協(xié)會(huì)(ASAS)2009年的新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中，將SpA按受累關(guān)節(jié)部位分為中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(ax-SpA)和外周型脊柱關(guān)節(jié)炎(p-SpA)兩大類(lèi)[2]。盡管如此，傳統(tǒng)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[3]將SpA按臨床特征分為強(qiáng)直性脊柱炎(AS)、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(ReA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)、腸病性關(guān)節(jié)炎(eSpA)和未分化脊柱關(guān)節(jié)炎(un-SpA)，因其實(shí)用性，目前依然被臨床廣泛使用。

炎癥性腸病(IBD)是免疫相關(guān)的胃腸道器質(zhì)性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、克羅恩病(CD)和未定型IBD，臨床上以腹瀉伴黏液或膿血、腹痛、體重減輕和發(fā)熱等為主要表現(xiàn)[4]。eSpA也稱(chēng)作炎癥性腸病相關(guān)的脊柱關(guān)節(jié)炎(IBD-SpA)，是SpA傳統(tǒng)分類(lèi)中的一種亞型，通常指伴有IBD的SpA[5]。臨床研究報(bào)道中，SpA與IBD的共患病率異質(zhì)性強(qiáng)，歐美人群SpA患者合并IBD的患病率為0～30%不等，其中以CD更常見(jiàn)[6]；我國(guó)一項(xiàng)臨床調(diào)查報(bào)道稱(chēng)SpA患者合并IBD的比例為7.2%[7]；而在IBD患者中，符合SpA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者比例為0～50%不等[6]。

IBD與SpA有一定的遺傳和免疫因素重疊。在遺傳方面，人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)的等位基因如HLA-B27、HLA-B35和主要組織相容復(fù)合體(MHC)Ⅱ型的等位基因DRB1 0103等均與SpA、IBD的患病具有較強(qiáng)的相關(guān)性[8]；在免疫方面，多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)相關(guān)的IL-23/17軸系統(tǒng)等均參與了兩種疾病的發(fā)病，且針對(duì)細(xì)胞因子的生物制劑也對(duì)兩種疾病病情有顯著緩解和改善作用。環(huán)境因素也參與了兩種疾病的發(fā)展，其中腸微生態(tài)相關(guān)因素如飲食和腸道菌群，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠從無(wú)菌環(huán)境轉(zhuǎn)到清潔環(huán)境后，能發(fā)展出腸道和關(guān)節(jié)的炎癥，說(shuō)明腸道菌群可能參與了兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展[9]；而病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，IBD和SpA患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康人群相比有一定程度的重疊[10]。因此，越來(lái)越多的研究者認(rèn)為，SpA與IBD可能是相似病因背景在不同外界環(huán)境刺激下引起的不同器官的臨床表現(xiàn)。

盡管SpA和IBD有著相似的病因背景和較高的共患病率，但在臨床工作中，以主要癥狀和體征為導(dǎo)向的就診模式、患者選擇性地向?qū)？漆t(yī)生報(bào)告相關(guān)癥狀及風(fēng)濕科醫(yī)生和消化科醫(yī)生在繁重的醫(yī)療工作中問(wèn)診和檢查不充分都可能導(dǎo)致共患病的漏診、學(xué)科間轉(zhuǎn)診合作的缺乏，并可能出現(xiàn)治療分歧。因此，本文總結(jié)了SpA和IBD共患病的相關(guān)診治文獻(xiàn)，旨在提高醫(yī)生的認(rèn)知，增加學(xué)科間交流合作，為eSpA患者更好的診治提供依據(jù)。

一、診斷

1.SpA

SpA的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較強(qiáng)，按ASAS標(biāo)準(zhǔn)將其分為ax-SpA和p-SpA，診斷標(biāo)準(zhǔn)也不同。

(1)ax-SpA的診斷

根據(jù)ASAS標(biāo)準(zhǔn)，患者若存在慢性(≥3個(gè)月)腰背痛，且發(fā)病年齡<45歲，應(yīng)行進(jìn)一步檢查。

影像學(xué)方面，可行骨盆X線平片和(或)骶髂關(guān)節(jié)CT檢查，確定有無(wú)骶髂關(guān)節(jié)炎；磁共振(MRI)檢查有助于ax-SpA的早期診斷，若發(fā)現(xiàn)軟骨下骨髓水腫，高度提示SpA相關(guān)的骶髂關(guān)節(jié)炎，但在運(yùn)動(dòng)后、女性分娩后等情況下也可能出現(xiàn)骨髓水腫，需要進(jìn)行鑒別[11]。若存在骶髂關(guān)節(jié)炎癥，同時(shí)確定有至少1項(xiàng)SpA特征，則可以考慮ax-SpA。

SpA特征包括：①炎性腰背痛：其特點(diǎn)為發(fā)病年齡<40歲、隱匿發(fā)病、夜間疼痛(起床后改善)、休息無(wú)改善、運(yùn)動(dòng)改善；②～④外周關(guān)節(jié)炎、趾/指炎、附著點(diǎn)炎(跟腱炎常見(jiàn))：根據(jù)有無(wú)紅腫、疼痛或壓痛判斷，必要時(shí)可進(jìn)一步行關(guān)節(jié)超聲確認(rèn)；⑤～⑦銀屑病、葡萄膜炎、IBD：需要皮膚科、眼科、消化內(nèi)科醫(yī)生協(xié)助診斷；⑧HLA-B27陽(yáng)性；⑨C反應(yīng)蛋白升高；⑩SpA家族史；非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療有效：若尚無(wú)法明確診斷，可嘗試NSAIDs治療。若影像學(xué)并未發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎，但HLA-B27呈陽(yáng)性，同時(shí)有至少兩項(xiàng)SpA特征，也考慮診斷ax-SpA[2-3]。

(2)p-SpA的診斷

根據(jù)2011年ASAS標(biāo)準(zhǔn)，滿(mǎn)足以下a或b其中一種情況即可考慮診斷p-SpA：a：以下5項(xiàng)中，滿(mǎn)足至少3項(xiàng)：SpA特征的①(曾發(fā)生過(guò))、②～④、⑩；b：SpA特征②～④中滿(mǎn)足1項(xiàng)，同時(shí)有以下任意1項(xiàng)：SpA特征⑤～⑧、骶髂關(guān)節(jié)炎、前驅(qū)感染史[2,12]。

(3)IBD患者中SpA的識(shí)別與轉(zhuǎn)診

IBD患者合并SpA的比例較高，但這一情況經(jīng)常被忽視，據(jù)報(bào)道IBD患者SpA的延遲診斷時(shí)間達(dá)5.2年。因此消化內(nèi)科醫(yī)生在IBD患者的診療中有必要對(duì)SpA進(jìn)行鑒別和篩查，若存在以下不適，應(yīng)將患者轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕科，明確診斷，有助于患者的治療和病情長(zhǎng)期控制[13]：①慢性(≥3個(gè)月)腰背痛；②外周關(guān)節(jié)腫脹或疼痛；③附著點(diǎn)炎(足跟疼痛或壓痛)；④趾/指炎。若消化內(nèi)科醫(yī)生對(duì)SpA的診斷有一定掌握，可進(jìn)一步檢查其他SpA特征如家族史、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，為患者轉(zhuǎn)診風(fēng)濕科提供更充分的資料支持。

2.IBD

IBD的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，需要根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、組織病理檢查結(jié)果綜合分析。盡管內(nèi)鏡檢查需要在消化內(nèi)科完成，但風(fēng)濕科醫(yī)生掌握IBD的內(nèi)鏡和活組織檢查基本特征也是必要的。

(1)UC

臨床上，UC患者以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便最為常見(jiàn)，還可伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4～6周以上。若患者存在上述臨床特點(diǎn)，應(yīng)首選結(jié)腸鏡檢查明確診斷。結(jié)腸鏡檢查結(jié)果是UC診斷的主要依據(jù)。結(jié)腸鏡下，UC病變部位多始于直腸，連續(xù)彌漫分布，依據(jù)嚴(yán)重程度不同，可有黏膜紅斑、糜爛、潰瘍，甚至自發(fā)性出血。緩解期患者結(jié)腸鏡下可為正常黏膜表現(xiàn)。病程較長(zhǎng)患者的黏膜萎縮和瘢痕形成可導(dǎo)致結(jié)腸袋形態(tài)消失、腸腔狹窄及炎(假)性息肉。黏膜組織活檢方面，UC有固有膜內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、隱窩結(jié)構(gòu)改變，并可見(jiàn)黏膜表面糜爛、淺潰瘍形成和肉芽組織；緩解期時(shí)，黏膜糜爛、潰瘍可愈合，隱窩改變多保留，并可見(jiàn)帕內(nèi)特細(xì)胞化生[14]。

根據(jù)改良Truelove和Witts分型標(biāo)準(zhǔn)[15]，UC的嚴(yán)重程度主要從反應(yīng)排便、貧血、炎癥3個(gè)方面的以下6項(xiàng)指標(biāo)判斷：①排便次數(shù)；②便血；③脈搏；④體溫；⑤血紅蛋白；⑥紅細(xì)胞沉降率。

(2)CD

CD的臨床表現(xiàn)多樣，消化道以腹瀉、腹痛常見(jiàn)，可有血便、肛周病變(瘺管、膿腫、皮贅等)；全身癥狀以體重減輕常見(jiàn)，也可有發(fā)熱、食欲不振、疲乏等。若患者存在上述臨床特點(diǎn)，首選結(jié)腸鏡檢查，以明確診斷。

結(jié)腸鏡檢查是CD診斷的主要依據(jù)，進(jìn)鏡應(yīng)達(dá)末段回腸。鏡下CD病變以阿弗他潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)，嚴(yán)重者潰瘍?nèi)诤峡尚纬煽v行潰瘍；此外，還可見(jiàn)卵石征、腸壁可增厚甚至狹窄、團(tuán)簇樣息肉增生等；病變分布多不連續(xù)，病變間黏膜可完全正常。黏膜組織活檢方面，CD鏡下特點(diǎn)為局灶性的慢性炎癥、局灶性隱窩結(jié)構(gòu)異常和非干酪樣肉芽腫。若結(jié)腸鏡未能明確診斷，根據(jù)臨床特點(diǎn)還可進(jìn)行小腸鏡、小腸CT/MRI成像、胃鏡等檢查輔助診斷[14]。

CD的嚴(yán)重程度評(píng)估通常采用克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)或簡(jiǎn)化CDAI，主要評(píng)估以下方面：①一般情況；②腹痛；③腹瀉；④腹部包塊；⑤伴隨疾?。宏P(guān)節(jié)痛、虹膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、阿弗他潰瘍、裂溝、新瘺管和膿腫等[16]。

(3)SpA患者中IBD的識(shí)別與轉(zhuǎn)診

在SpA的診療過(guò)程中，風(fēng)濕科醫(yī)生應(yīng)將IBD相關(guān)篩查納入常規(guī)問(wèn)診中，若存在以下問(wèn)題，應(yīng)將患者轉(zhuǎn)診至消化內(nèi)科，明確診斷，有助于患者的治療和病情長(zhǎng)期控制[13]：①I(mǎi)BD家族史；②臨床癥狀：a.慢性腹瀉；b.慢性腹痛；c.直腸出血；d.體重減輕；e.持續(xù)發(fā)熱；③肛周瘺管/膿腫(既往/現(xiàn)癥)；④貧血。

若風(fēng)濕科醫(yī)生對(duì)IBD的診斷有一定掌握，在SpA患者有上述臨床特點(diǎn)出現(xiàn)的同時(shí)，還需考慮實(shí)際情況進(jìn)行初步鑒別：如NSAIDs的使用可能導(dǎo)致胃腸道損傷，出現(xiàn)腹痛、糞便潛血等表現(xiàn)；而TNF拮抗劑(TNFi)的使用有感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，可能出現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕等表現(xiàn)。在排除用藥等因素后，應(yīng)將患者轉(zhuǎn)診至消化內(nèi)科，盡早完成內(nèi)鏡檢查，明確診斷，并調(diào)整治療方案。此外，有條件的醫(yī)院還應(yīng)將糞便鈣衛(wèi)蛋白檢測(cè)納入到IBD的篩查中[17-18]。

二、治療

1.SpA

根據(jù)“2016年更新的ASAS/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)的強(qiáng)直性脊柱炎治療推薦”[19]，所有ax-SpA患者均應(yīng)進(jìn)行規(guī)律鍛煉和戒煙，并考慮物理治療。當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)，以NSAIDs作為基礎(chǔ)用藥，并以TNFi作為癥狀不能控制時(shí)的補(bǔ)充用藥。而p-SpA的治療，目前尚缺乏共識(shí)意見(jiàn)，但在ax-SpA治療指南中，若患者以外周關(guān)節(jié)為主要表現(xiàn)時(shí)，推薦使用柳氮磺吡啶(SSZ)，并可局部注射糖皮質(zhì)激素治療。

2.IBD

根據(jù)2021年國(guó)際IBD研究組的報(bào)道[20]和我國(guó)炎癥性腸病診斷與治療共識(shí)的意見(jiàn)[14]，IBD患者最重要的長(zhǎng)期治療目標(biāo)是臨床緩解、黏膜愈合、生活質(zhì)量改善和致殘率降低。臨床上，UC的治療主要以氨基水楊酸(ASA)制劑作為基礎(chǔ)用藥，包括SSZ、5-ASA(如美沙拉嗪)；當(dāng)ASA制劑控制不佳時(shí)，考慮加用糖皮質(zhì)激素。用藥方法依據(jù)嚴(yán)重程度而定。此外，也有小樣本研究報(bào)道硫嘌呤類(lèi)藥物、沙利度胺和環(huán)孢素等可用于難治性UC。當(dāng)糖皮質(zhì)激素或上述免疫抑制劑不能控制癥狀時(shí)，考慮使用生物制劑治療，首選TNFi，其中推薦英夫利昔單抗(IFX)，有報(bào)道顯示阿達(dá)木單抗(ADA)也可用于IBD的治療。CD的治療用藥與UC相似，但考慮CD的病變部位差異，更推薦口服ASA而非栓劑。而布地奈德對(duì)病變局限在回腸末端、回盲部或升結(jié)腸者效果更優(yōu)。此外，IBD的治療依據(jù)具體情況，需考慮抗感染治療、手術(shù)治療等。

3.IBD-SpA

研究發(fā)現(xiàn)，AS伴隨情況并不影響IBD預(yù)后[21]，而IBD對(duì)AS有單向正相關(guān)的因果關(guān)系[22]，提示在eSpA患者治療中，需要優(yōu)先考慮IBD的治療。目前，鮮有針對(duì)eSpA而制定的國(guó)際共識(shí)。2014年Olivieri等[23]首次提出了意大利的eSpA治療共識(shí)，并在隨后被其他研究認(rèn)可采用。ESpA的治療將SpA分為ax-SpA和p-SpA，將IBD分為活動(dòng)性IBD和緩解期IBD，設(shè)定不同的治療方案(圖1)，特點(diǎn)如下：(1)NSAIDs：IBD活動(dòng)期避免使用，緩解期可短期(<2周)使用環(huán)氧合酶(COX)2選擇性抑制劑(COXIB)，如艾瑞昔布控制SpA相關(guān)癥狀；(2)TNFi：推薦使用IFX和ADA；依那西普有誘發(fā)IBD的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用；其他TNFi也可嘗試應(yīng)用治療eSpA。在IBD活動(dòng)期，TNFi按照IBD的治療方案使用，緩解期按照ASAS的SpA治療方案逐漸減量；(3)糖皮質(zhì)激素、ASA：按照IBD或p-SpA的治療指南使用。

圖1 eSpA的治療策略

此外，值得一提的是，近年來(lái)腸道微生態(tài)相關(guān)研究給IBD和SpA的治療帶來(lái)了新希望。已有多項(xiàng)研究報(bào)道了腸微生態(tài)移植，即糞菌移植(FMT)對(duì)IBD有較好的治療效果[24]，而多項(xiàng)病例-對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)了SpA患者與健康人的腸道菌群差異，且SpA患者與IBD患者的腸道菌群部分重疊[10]；另外還有研究發(fā)現(xiàn)，eSpA患者在FMT治療后關(guān)節(jié)疼痛和晨僵的顯著緩解[25]。若能通過(guò)改善患者腸道菌群，使有益的微生物定植于腸道并長(zhǎng)期發(fā)揮抗炎治療作用，或許能改變目前SpA和IBD患者長(zhǎng)期用藥或治療不佳的現(xiàn)狀。以上研究結(jié)果提示我們，通過(guò)腸道微生態(tài)可能為SpA(尤其是eSpA)的治療帶來(lái)革命性的進(jìn)步。

三、總結(jié)

由于eSpA是相似病因在骨關(guān)節(jié)和腸道的共同表達(dá)，其診斷和治療對(duì)專(zhuān)科醫(yī)生的跨學(xué)科知識(shí)掌握有較高的要求，且目前尚無(wú)國(guó)際國(guó)內(nèi)共識(shí)。因此我們總結(jié)了相關(guān)文獻(xiàn)，為風(fēng)濕科醫(yī)生和消化內(nèi)科醫(yī)生對(duì)eSpA的診斷、轉(zhuǎn)診、治療提供支持。未來(lái)，多學(xué)科會(huì)診、遠(yuǎn)程會(huì)診模式或SpA診療中心可能在eSpA的診治中發(fā)揮良好的交叉銜接作用。