蔡啟晨 張俊勇 龔建平

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶市 400010

肝切除術(shù)是目前最常用的治療肝臟良性和惡性腫瘤的方式。近年來(lái)，隨著我們對(duì)肝臟解剖的理解加深，高清3D成像系統(tǒng)、全身化療和外科技術(shù)的發(fā)展，肝臟切除術(shù)的適應(yīng)證得以擴(kuò)大，可以切除傳統(tǒng)上認(rèn)為不可切除的腫瘤。然而，肝切除術(shù)后肝功能衰竭(Post-hepatectomy liver failure，PHLF)仍然是肝切除術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的主要原因。文獻(xiàn)中報(bào)道的PHLF的發(fā)生率從0.7%～34%不等[1]，可能是由于PHLF的定義不同，肝切除術(shù)的類(lèi)型和范圍不同。本文就PHLF的定義、危險(xiǎn)因素、圍手術(shù)期預(yù)防以及管理策略做一綜述，報(bào)道如下。

1 PHLF概述

PHLF的定義目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一些定義因?yàn)榛趶?fù)雜的公式或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)(如肝促凝血酶活性檢測(cè))而未得到臨床廣泛應(yīng)用。Eguchi等人[2]在2000年報(bào)道，當(dāng)患者出現(xiàn)以下三個(gè)表現(xiàn)時(shí):(1)肝性腦??；(2)進(jìn)行性高膽紅素血癥；(3)肝促凝血酶活性下降，即可診斷為PHLF?！?0-50”標(biāo)準(zhǔn)是Balzan等[3]首次提出的由生化指標(biāo)量化的定義，即術(shù)后第5天凝血酶原活動(dòng)度<50%且總膽紅素>50μmol/L即可診斷為PHLF。2011年，國(guó)際肝臟外科研究學(xué)組(International study group of liver surgery,ISGLS)對(duì)PHLF提出了標(biāo)準(zhǔn)化定義和嚴(yán)重程度分級(jí)。在評(píng)估了超過(guò)50個(gè)關(guān)于PHLF的研究后，他們將其定義為：肝臟手術(shù)第5天或以后肝臟合成、排泄、解毒功能繼續(xù)惡化，其特征是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International normalized ratio，INR)升高和高膽紅素血癥[4]。ISGLS的定義易于計(jì)算，使其成為當(dāng)前的主流標(biāo)準(zhǔn)。ISGLS還將PHLF嚴(yán)重程度分為3級(jí)，A級(jí)：肝功能輕微、暫時(shí)的惡化，不需要特殊治療或轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護(hù)室；B級(jí)：PHLF進(jìn)展出現(xiàn)腹水、呼吸功能不全等情況，需要輸注白蛋白、新鮮冰凍血漿等非侵入性干預(yù)；C級(jí)：嚴(yán)重肝功能衰竭和多器官功能受損難以糾正，需要呼吸機(jī)、人工肝、肝移植等侵入性治療[4]。近年來(lái)，大量報(bào)道了針對(duì)PHLF危險(xiǎn)因素的研究。主要包括：(1)患者相關(guān)危險(xiǎn)因素：糖尿病、肥胖、營(yíng)養(yǎng)不良、高膽紅素血癥、血小板減少、肝硬化、年齡>65歲等；(2)手術(shù)相關(guān)：術(shù)中大量失血、術(shù)中大量輸血、未來(lái)殘肝體積(Future liver remnant,FLR)不足、擴(kuò)大肝切除、手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(>240min)等；(3)術(shù)后因素：術(shù)后出血、腹腔內(nèi)感染等。

2 PHLF的預(yù)防

2.1 門(mén)靜脈栓塞(Portal vein embolization，PVE) 在20世紀(jì)80年代初由Kinoshita和Makuuchi等人首次報(bào)道。當(dāng)前的指南推薦PVE用于肝硬化患者且預(yù)估FLR≤40%或正常肝功能且預(yù)估FLR<20%的患者[5-6]。Capussotti等人[7]報(bào)道超過(guò)80%的患者在4～6周內(nèi)FLR增長(zhǎng)達(dá)30%～40%，因此建議在PVE后6周進(jìn)行肝切除術(shù)。一項(xiàng)回顧性研究表示，大范圍肝切除術(shù)前行PVE是安全可行的，術(shù)后32d中位生長(zhǎng)率為50.3%，有助于降低擴(kuò)大肝切除術(shù)患者PHLF風(fēng)險(xiǎn)[8]。PVE阻斷了門(mén)靜脈血流，導(dǎo)致栓塞肝段動(dòng)脈血流增加(肝動(dòng)脈緩沖效應(yīng))，可能造成腫瘤的增長(zhǎng)。PVE前經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)可通過(guò)選擇性栓塞動(dòng)脈來(lái)防止這種情況的發(fā)生，這就形成了PVE前行TACE治療原發(fā)性肝癌的基本原理。Ogata等人報(bào)道：在一組36例肝癌患者中，18例患者在PVE前3周接受了TACE治療，與單純PVE治療相比，TACE聯(lián)合PVE治療后FLR的平均增長(zhǎng)率更高(12.5%VS 8.4%)[9]。

2.2 二步肝切除 這種方法最早用于結(jié)直腸癌肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的病人，第一階段切除待保留側(cè)肝臟轉(zhuǎn)移灶，然后結(jié)扎或栓塞對(duì)側(cè)門(mén)靜脈分支，待保留側(cè)肝臟增長(zhǎng)到足夠體積時(shí)再行二期肝切除術(shù)。Narita等[10]對(duì)36例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移行二步肝切除術(shù)的患者進(jìn)行了一系列研究，報(bào)道5年生存率為32%，中位生存時(shí)間為39.6個(gè)月。

2.3 聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS) 這種方法是傳統(tǒng)兩步肝切除的創(chuàng)新與改良，主要用于結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移或擴(kuò)大右肝切除的患者。手術(shù)的第一階段包括結(jié)扎右側(cè)門(mén)靜脈和肝臟的完全劈開(kāi)。與傳統(tǒng)二步肝切除術(shù)不同，病變的肝臟保留在原位，且保留了左側(cè)肝門(mén)、右肝動(dòng)脈及雙側(cè)膽道。手術(shù)的第二階段在7～15d后進(jìn)行，通過(guò)簡(jiǎn)單地離斷右肝管道來(lái)切除病變的肝臟部分。這期間FLR得到明顯增生。單中心研究報(bào)道：41例患者一期手術(shù)后中位12d完成二期手術(shù)，中位FLR增加了56.8%，1年、3年總生存率分別為64.2%、60.2%，明顯高于TACE組[11]。但是，ALPPS術(shù)后膽漏、膿毒癥等并發(fā)癥遠(yuǎn)高于常規(guī)肝切除術(shù)，其能否完全取代傳統(tǒng)PVE、二步肝切除術(shù)仍具有較大爭(zhēng)議。

2.4 缺血預(yù)處理 術(shù)中間歇性的肝門(mén)阻斷結(jié)合中心靜脈壓的控制，可有效減少術(shù)中失血量，但肝切除術(shù)后殘肝缺血再灌注損傷(Ischemia-reperfusion injury，IRI)是一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致術(shù)后肝功能障礙。遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(Remote ischemic preconditioning，RIPC)通過(guò)對(duì)遠(yuǎn)端器官短暫的缺血和與灌注預(yù)處理來(lái)保護(hù)一個(gè)器官免受長(zhǎng)時(shí)間缺血的影響。RIPC可以減少脂肪變性肝臟、肝硬化肝臟IRI的好處已經(jīng)在部分小動(dòng)物模型以及臨床試驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)[12-13]。但它的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，最近的一項(xiàng)RCT試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肢體缺血預(yù)處理可以減輕肝門(mén)阻斷患者術(shù)后肝臟損傷，RIPC的作用效果因人而異，且作用機(jī)制尚不明確[14]。

2.5 藥物 生長(zhǎng)抑素具有血管收縮和抗氧化作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明，生長(zhǎng)抑素是肝臟大范圍切除術(shù)后門(mén)靜脈血流調(diào)節(jié)的有效藥物，可降低門(mén)靜脈壓力、肝靜脈壓力梯度，預(yù)防PHLF的發(fā)生[15]。生長(zhǎng)抑素是否有助于PHLF恢復(fù)、是否可以減少肝切除術(shù)圍術(shù)期腹水生成等研究正在進(jìn)行。

2.6 圍術(shù)期管理 (1)充分的術(shù)前準(zhǔn)備:補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，處理并發(fā)疾??；(2)細(xì)致的手術(shù)技術(shù): 低中心靜脈壓下切除，避免肝十二指腸韌帶過(guò)度的骨骼化，盡量減少輸血，縮短手術(shù)時(shí)間；(3)術(shù)后并發(fā)癥(出血、膽漏)的早期識(shí)別。

3 PHLF的治療

3.1 一般支持治療 休息、減少消耗，監(jiān)護(hù)，營(yíng)養(yǎng)支持，糾正低蛋白血癥，當(dāng)患者出現(xiàn)SIRS時(shí)，全身血管阻力降低而引起低血壓和相對(duì)血容量不足，應(yīng)當(dāng)采用有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。液體替代治療中應(yīng)加強(qiáng)膠體的使用，并應(yīng)提供人血白蛋白。足夠的液體支持無(wú)反應(yīng)的情況下，使用血管活性藥物，避免細(xì)胞外液的增加。研究表明，圍術(shù)期嚴(yán)格的血糖控制可以改善肝功能障礙和術(shù)后并發(fā)癥[16]。

3.2 藥物 推薦使用解毒類(lèi)護(hù)肝藥、抗炎類(lèi)護(hù)肝藥、細(xì)胞膜保護(hù)劑以及利膽藥物，達(dá)到減輕肝內(nèi)膽汁淤積和肝組織損害，促進(jìn)肝細(xì)胞的恢復(fù)及再生。n-乙酰半胱氨酸作為一種細(xì)胞保護(hù)劑，長(zhǎng)期以來(lái)被推薦用于急性肝衰竭的治療[17]。

3.3 并發(fā)癥治療

3.3.1 肝性腦病：肝性腦病最重要的潛在原因是血氨積累和低鈉血癥。治療上使用口服利福昔明、乳果糖、益生菌和灌腸等方式限制氨的產(chǎn)生與吸收，3～4級(jí)的肝性腦病應(yīng)補(bǔ)充支鏈氨基酸。

3.3.2 腦水腫：肝性腦病常伴有的腦水腫和顱內(nèi)壓升高，也是死亡的重要原因之一。腦水腫的發(fā)生是由于氨在膠質(zhì)細(xì)胞中積累，然后轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，導(dǎo)致滲透梯度和細(xì)胞水腫。監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓(Intracranial pressure，ICP)有助于在發(fā)生腦疝和毀滅性腦損傷之前進(jìn)行治療干預(yù)。有創(chuàng)ICP監(jiān)測(cè)仍然是ICP測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者也可使用無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)，如通過(guò)超聲檢測(cè)視神經(jīng)鞘直徑可安全、快捷判斷ICP增高[18]。通常來(lái)說(shuō)，1～2級(jí)肝性腦病通常只伴有輕微的腦水腫，可預(yù)期得到控制。然而，3～4級(jí)肝性腦病患者伴有明顯的腦水腫，有可能出現(xiàn)小腦幕疝，需要插管輔助通氣，使用低溫治療或巴比妥類(lèi)藥物[19]。

3.3.3 感染：肝衰竭患者中約80%的患者會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌感染。雖然不推薦預(yù)防性抗生素治療，但建議在懷疑感染的情況下開(kāi)始廣譜抗生素治療，而無(wú)須等待培養(yǎng)結(jié)果。還建議在治療中加入抗真菌藥物[20]。

3.3.4 出血：凝血障礙在PHLF中十分常見(jiàn)，且經(jīng)常伴有血小板減少，患者面臨出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期低水平的血小板是可以耐受的，常規(guī)輸注血小板或新鮮冰凍血漿沒(méi)有任何作用，除非患者出現(xiàn)活動(dòng)性出血[21]。除了凝血功能障礙，其他導(dǎo)致胃腸道出血發(fā)生率升高的因素包括機(jī)械通氣、腎功能衰竭、敗血癥、應(yīng)激和休克。研究表明，使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍可減少出血風(fēng)險(xiǎn)，但其死亡率不受影響[22]。

3.4 人工肝治療 人工肝是人工設(shè)備代替肝臟功能，實(shí)現(xiàn)血液凈化，直到自身肝臟再生到能夠維持自身功能。主要有三種類(lèi)型：(1)分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS): Sparrelid的系統(tǒng)綜述表明，早期MARS治療對(duì)PHLF患者的治療是安全可行的。MARS治療應(yīng)用于34例PHLF患者，90d生存率為47%。因此，懷疑PHLF時(shí)及時(shí)治療，可減輕膽紅素和氨水平升高帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，促進(jìn)殘肝的早期再生[23]。(2)普羅米修斯系統(tǒng):與白蛋白結(jié)合的毒素通過(guò)濾過(guò)膜被清除，解毒后的白蛋白隨后返回到患者體內(nèi)。雖然沒(méi)有確鑿的證據(jù)支持其用于PHLF的治療，但與MARS相比，它具有優(yōu)越的解毒功效。(3)生物人工肝系統(tǒng):2001年，Matsumara研制出第一個(gè)生物人工肝(Bioartificial liver，BAL)。除了解毒外，它們還涉及肝臟的代謝和合成功能。因此，與上述傳統(tǒng)的肝臟透析系統(tǒng)相比，它們具有一定的優(yōu)越性。一項(xiàng)meta分析評(píng)估了生物人工肝對(duì)急性肝衰竭的療效，結(jié)果表明BAL可以明顯降低大型動(dòng)物ALF的死亡率[24]。但是，目前沒(méi)有任何證據(jù)表明它在PHLF中的使用。

3.5 肝移植 當(dāng)內(nèi)科治療和人工肝治療后PHLF仍然進(jìn)展時(shí)，補(bǔ)救性活體肝移植成為PHLF最后的治療手段。香港學(xué)者Chan等[25]報(bào)道了4例PHLF患者行活體肝移植，手術(shù)后均獲得了存活。在6個(gè)月～9年的隨訪期間內(nèi)，所有患者存活且腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)。

PHLF是肝臟外科嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，管理的最佳方法是盡量減少或防止其發(fā)生。術(shù)前增加殘肝體積和功能，如PVE、ALPPS對(duì)預(yù)防PHLF十分重要。術(shù)中須精細(xì)操作，術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能、凝血、血氨及感染指標(biāo)，做到早期識(shí)別、及時(shí)治療。PHLF的治療與急性肝衰竭的原則類(lèi)似，主要是肝細(xì)胞保護(hù)、器官功能支持、膿毒癥控制。人工肝系統(tǒng)如MARS和BAL在處理PHLF中顯示出一定的效果，并有望得到更廣泛的應(yīng)用。未來(lái)應(yīng)著眼于更早、更精確預(yù)測(cè)PHLF的模型研究，以及改善FLR新方法的探索，力爭(zhēng)改善肝切除的總體預(yù)后，提高長(zhǎng)期生存率。