陳紅 程素棉 吳海霞 梁遠(yuǎn)波

青光眼是一種由于病理性高眼壓導(dǎo)致特征性視神經(jīng)損害的疾病，是全球范圍內(nèi)首位不可逆性致盲眼病[1]。目前治療方式主要有：藥物、激光及手術(shù)。降眼壓治療被證實(shí)是目前青光眼最有效的治療措施[2-4]。在英國最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)：每降低1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)眼壓，可以降低19%的青光眼進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[5]。近年來雖然青光眼的激光治療和手術(shù)治療技術(shù)越來越成熟，在臨床上也得到了廣泛的推廣和應(yīng)用，但是術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥仍使得患者選擇手術(shù)時(shí)極為慎重，而較低的手術(shù)成功率導(dǎo)致術(shù)后部分患者難以達(dá)到靶眼壓，仍需輔助藥物治療。因此藥物治療仍然是不可缺少的，無法替代的治療措施。目前臨床常用的抗青光眼藥物主要有β-腎上腺素能受體阻滯劑、前列腺素類衍生物、擬膽堿能類藥物、α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、局部碳酸酐酶抑制劑這5大類[6]。本文通過收集我院門診2012至2016年接診的青光眼患者的用藥情況，分析并了解我院抗青光眼藥物使用情況及變化趨勢(shì)，為臨床用藥提供參考。

資料與方法

一、對(duì)象

本文中涉及到的數(shù)據(jù)來源于河北省眼科醫(yī)院的門診信息管理系統(tǒng)，以2012年1月1日至2016年12月31日為界限，在診斷中以“青光眼”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索獲得。

二、方法

本文采用回顧性病例分析，文中使用的數(shù)據(jù)主要涉及患者的姓名、年齡、性別、門診號(hào)、診斷、就診時(shí)間、處方等。在數(shù)據(jù)處理過程中排除診斷不明確和高眼壓癥患者，排除處方中未繳費(fèi)或者未取藥者，通過數(shù)據(jù)整理發(fā)現(xiàn)，我院門診常用的青光眼患者使用的抗青光眼藥主要有5大類，具體種類見表1。根據(jù)患者的門診號(hào)、就診時(shí)間、處方重新建立數(shù)據(jù)庫(SQLite數(shù)據(jù)庫)，運(yùn)用SQL語言，根據(jù)不同的年份、不同種類的抗青光眼藥物進(jìn)行整理分析。

表1 2012年至2016年河北省眼科醫(yī)院門診常用局部抗青光眼藥物

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用Excel2013軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理。

1.統(tǒng)計(jì)每年中因“青光眼”就診的男女患者人數(shù)及總?cè)藬?shù)。(注：每個(gè)人多次就診只按一次計(jì)算，如果在不同的年份都有就診，只按第一次就診的時(shí)間計(jì)算。

2.統(tǒng)計(jì)每年各類抗青光眼藥物出現(xiàn)的頻次(處方出現(xiàn)的頻次，記為處方數(shù))，并計(jì)算各類抗青光眼藥物處方數(shù)所占的百分比。由于部分患者單用一種藥物不能達(dá)到目標(biāo)眼壓，所以可能會(huì)同時(shí)使用兩種以上的藥物，在計(jì)算時(shí)同一個(gè)處方可能會(huì)被計(jì)算多次，所以各類藥物處方數(shù)相加大于總處方數(shù)。百分比是各類抗青光眼藥物的處方數(shù)與總處方數(shù)之比。并統(tǒng)計(jì)每一年中使用單藥和聯(lián)合用藥的處方情況。

結(jié) 果

一、門診青光眼患者就診人數(shù)

2012年至2016年間我院門診青光眼患者逐年增多，呈上升趨勢(shì)，其中男性患者與女性患者人數(shù)接近1：1，但因有部分患者病歷未注明性別，無法精確計(jì)算。見表2。

表2 每年門診新增青光眼就診患者(單位：人)

二、各類局部抗青光眼藥物的使用情況

我院門診局部抗青光眼藥物的總處方數(shù)在5年中逐年增加，由2012年的2150份增加到2016年的6032份。各大類局部抗青光眼藥物的處方數(shù)也在增加，但是各類藥物所占當(dāng)年總處方數(shù)的百分比的變化趨勢(shì)略有不同，其中β-腎上腺素能受體阻滯劑、局部碳酸酐酶抑制劑、擬膽堿能類藥物均呈現(xiàn)一個(gè)輕度下降趨勢(shì)，β-腎上腺素能受體阻滯劑由2012年的60%，至2016年時(shí)下降為53.5%；擬膽堿能藥物由2012年的11.7%，至2016年降低為8.7%；局部碳酸酐酶抑制劑在2012時(shí)使用率為28.6%， 2016年時(shí)降為26.8%；而另外兩大類藥物則在逐年增加，其中以α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑增加的幅度最大，由2012年的25.2%增加至2016年的43.8%，前列腺素類衍生物由2012年的11.6%，2016年時(shí)增加為15.7%。見表3。

表3 2012年至2016年河北省眼科醫(yī)院門診各類抗青光眼藥物處方及占比

單一用藥雖然仍占據(jù)主要地位，但由2012年的66.0%，降為2016年的58.3%，而聯(lián)合使用多種抗青光眼藥物的趨勢(shì)在逐年增加，其中同時(shí)使用2種藥物，在2016年時(shí)達(dá)到了35.2%，同時(shí)使用3種藥物增加至5.89%，兩者均略有增加。2012年至2016年4種藥物聯(lián)合使用率均低于1%，均無5種藥物聯(lián)合使用。見表4。

表4 2012年至2016年河北省眼科醫(yī)院門診使用抗青光眼藥物情況

討 論

本研究表明，我院門診每年新增青光眼患者自2012年的2712人增加至2016年的5312人，呈逐年上升趨勢(shì)。同時(shí)接受抗青光眼藥物的處方總數(shù)持續(xù)增加，2016年較2012年增加了近2倍。究其原因，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：第一，我國的老齡化進(jìn)程逐步加快[7]。青光眼作為一種年齡相關(guān)性疾病，其發(fā)病率隨著年齡的增加而增加[8，9]，我國自1999年進(jìn)入老齡化社會(huì)以來，老年人口成為世界之最，這也就意味著我國青光眼患者人數(shù)在逐年增加；第二, 診斷技術(shù)的提高，使得早期診斷及早期治療的人增多；第三，就診意識(shí)的進(jìn)步，隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們經(jīng)濟(jì)水平逐步提高，健康意識(shí)進(jìn)一步加強(qiáng)，使得更多的患者及早就醫(yī)；第四，更有效的新型抗青光眼藥物不斷得到開發(fā)并投入臨床應(yīng)用，導(dǎo)致近年青光眼的治療趨于采用更保守的方法[10]。對(duì)于開角型青光眼，首選藥物治療，而閉角型青光眼，雖然目前手術(shù)仍是最有效的方法，但在手術(shù)方式上，也趨于選擇更安全的術(shù)式，如：閉角型青光眼實(shí)行激光周邊虹膜切除術(shù)、激光周邊虹膜成型術(shù)后以及白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合房角分離術(shù)后殘余的眼壓升高,亦首選藥物治療。此外，對(duì)于年邁患者，眼壓略為偏高，疾病進(jìn)展緩慢，估計(jì)在其有生之年可維持有用視力者，一般也以藥物治療為主；第五，眼科醫(yī)生對(duì)于青光眼目標(biāo)眼壓及24 h眼壓波動(dòng)認(rèn)識(shí)的逐漸深入。多項(xiàng)研究表明，靶眼壓越低，波動(dòng)越平穩(wěn)，視野進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越小[11，12]，對(duì)于日間眼壓正常患者或者低眼壓性青光眼患者，目標(biāo)眼壓的設(shè)定及眼壓波動(dòng)的控制將減少其視野進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，也意味著更多抗青光眼藥物的使用。

關(guān)于聯(lián)合用藥的研究表明，單一用藥難以達(dá)到目標(biāo)眼壓，往往需要聯(lián)合兩種或者多種用藥。在現(xiàn)有降眼壓藥物中，采用單一藥物治療青光眼，大約僅有25%～50%的患者可達(dá)到目標(biāo)眼壓[13]。在CIGTS研究中發(fā)現(xiàn)最少50%的青光眼患者需要聯(lián)合兩種甚至更多的藥物才能達(dá)到目標(biāo)眼壓[14]；而另一項(xiàng)針對(duì)已確診的青光眼患者的研究結(jié)果顯示，高達(dá)75% 的青光眼患者需要聯(lián)合兩種甚至更多的藥物治療，眼壓才能夠降到期望值[15]。而在本研究中，單一用藥雖然呈逐步下降趨勢(shì)，但仍占大多數(shù)：由2012年的66.0%，降為2016年的58.3%。而聯(lián)合用藥的比例在逐年上升：兩種藥物聯(lián)合使用由2012年的30.0%，增加為2016年的35.2%，3種藥物聯(lián)合使用由2012年的3.02%增加為2016年的5.89%。復(fù)雜而頻繁的用藥可顯著降低患者依從性[16，17]，我院2012年至2016年4種及5種藥物聯(lián)合使用率均低于1%也說明了這一點(diǎn)。單一用藥較多可能與我院患者人群特點(diǎn)相關(guān)。我院地處河北省中南部，為內(nèi)陸經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)。就診患者多為周邊地區(qū)農(nóng)村患者，對(duì)于藥物治療接受程度較低，依從性較差。當(dāng)需聯(lián)合3種藥物時(shí)，患者對(duì)于手術(shù)治療的傾向性增加。

在本研究中，β-腎上腺素能受體阻滯劑雖然用量略有下降，但仍為我院一線用藥。前列腺素類衍生物由2012年的11.6%，2016年時(shí)增加為15.7%，呈緩慢增多趨勢(shì)。α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑用量顯著增加，由2012年的25.2%增加至2016年的43.8%。

這與多種因素有關(guān)。首先，與藥物的降壓效果與副作用密切相關(guān)。β-腎上腺素能受體阻滯劑是一種抑制房水生成藥物，降壓幅度大，可達(dá)15%～35%[18]，但是在持續(xù)使用一段時(shí)間之后，其降壓效果會(huì)較前減弱甚至完全失去降壓效果，有文獻(xiàn)報(bào)道這種“脫逸現(xiàn)象”甚至可高達(dá)50%[19]。而且β-腎上腺素能受體阻滯劑有較多的局部的和全身的副作用[20]，局部的副作用有燒灼感、刺痛感、表面點(diǎn)狀角膜炎、干眼癥等；全身的副作用主要表現(xiàn)為心動(dòng)過緩、心率失常、支氣管痙攣，呼吸衰竭，呼吸困難等，因此不宜用于有心臟傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)病變、支氣管哮喘及嚴(yán)重阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病的患者。前列腺素類衍生物主要是通過增加葡萄膜鞏膜外流，降低房水流出阻力，其降壓幅度可達(dá)30%～35%[21，22]，作用持久，可有效控制眼壓波動(dòng)[23，24]，副作用主要表現(xiàn)為結(jié)膜充血、虹膜色素加重和睫毛增長等[25]。溴莫尼定為代表的α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可通過抑制房水生成和促進(jìn)房水從葡萄膜鞏膜通道排出以降低眼壓。具有降壓平緩，副作用小等特點(diǎn)[26]?？膳c多種抗青光眼藥物聯(lián)合使用。在老齡化前提下，患者出現(xiàn)心血管及呼吸系統(tǒng)疾病的幾率增加，限制了β-腎上腺素能受體阻滯劑的使用，而全身副作用較小的前列腺素類衍生物與α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑呈增多趨勢(shì)。

其次，與適應(yīng)證有關(guān)。在歐美發(fā)達(dá)國家，前列腺素衍生物類藥物如拉坦前列腺素、曲伏前列腺素已經(jīng)取代β-腎上腺素能受體阻滯劑，成為臨床一線用藥[27]。而在我國，直到2014年才被國內(nèi)專家認(rèn)定為抗青光眼的一線藥物[6]。前列腺素類衍生物適用于開角型青光眼、高眼壓癥、激光治療或手術(shù)后仍有部分功能小梁開放的慢性閉角型青光眼和殘余性青光眼。在我國和歐洲，青光眼類型有顯著差異，原發(fā)性開角型青光眼在歐洲及非洲人群中占原發(fā)性青光眼75%～90%[27]，而在我國，原發(fā)性閉角型青光眼為最主要的青光眼類型[28]。

再次，與藥物價(jià)格有關(guān)。在我院馬來酸噻嗎洛爾滴眼液售價(jià)5.8元/每支，美開朗27元/每支，酒石酸溴莫尼定滴眼液45.2元/每支，而蘇為坦為298元/每支。高穎[29]等比較了抗青光眼滴眼液每日治療費(fèi)用，發(fā)現(xiàn)在我國蘇為坦的每日治療費(fèi)用是馬來酸噻嗎洛爾的27倍，前者為6.30元/日，而后者僅為0.23元/日。但是在西方發(fā)達(dá)國家這兩類藥物的沒有這么大的差距，在美國適利達(dá)每日治療費(fèi)用為1.25美元，噻嗎洛爾是0.38美元，前者僅為后者的3倍[30]；在日本兩者每日治療費(fèi)均約0.44美元[31]。在我國，幾種藥物的價(jià)格差別懸殊，而來我院就診患者多經(jīng)濟(jì)條件較差，更傾向于價(jià)格低廉的藥物，這可能是前列腺素類衍生物在我院所占比例較低及酒石酸溴莫尼定滴眼液呈上升趨勢(shì)的主要原因。2017年1月全國醫(yī)院取消藥品加成后，蘇為坦降為176元/每支，大大減少了與β-腎上腺素能受體阻滯劑之間的價(jià)格差異，可能會(huì)導(dǎo)致前列腺素類衍生物使用增多。

總之，邢臺(tái)地區(qū)β-腎上腺素能受體阻滯劑因其降壓幅度大，價(jià)格低，易獲得等原因，雖然用量逐年下降，但仍為占比最大的一線用藥。而α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑作為價(jià)格較低的二線用藥，由于聯(lián)合用藥的增加，呈明顯上升趨勢(shì)。前列腺素類衍生物由2012年的11.6%增加至2016年時(shí)增加為15.7%，因其高昂價(jià)格，仍占比較小。局部碳酸酐酶抑制劑和擬膽堿能藥物緩慢下降。聯(lián)合用藥在逐年增加，但仍以單一用藥為主。

藥物治療作為青光眼治療的主要手段之一，具有安全、有效的特點(diǎn)。但抗青光眼藥物種類繁多，價(jià)格、藥物機(jī)理、適應(yīng)證各不相同。本研究顯示了我國經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)抗青光眼藥物使用情況，為防盲及公共衛(wèi)生事業(yè)提供部分?jǐn)?shù)據(jù)。隨著青光眼復(fù)方制劑的普及、藥品加成取消以及藥物緩釋制劑的研究，醫(yī)生將有更多的選擇，為患者制定個(gè)性化、有效、安全、價(jià)格低廉的治療方案，以提高患者的依從性，減輕社會(huì)公共衛(wèi)生及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的壓力。