盧玉華 楊新平 敖志文 李 明

江西省宜春市人民醫(yī)院血液風(fēng)濕科，江西宜春 336000

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）屬于造血干細(xì)胞克隆性疾病，若不能及時(shí)采取有效治療干預(yù)，易進(jìn)展為急性白血病。近幾年，越來越多的研究表明，高度甲基化與MDS 的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)化為白血病密切相關(guān)[1]。因此去甲基化藥物在MDS 治療中具有良好的應(yīng)用前景，但不同藥物效果和安全性仍有一定差異[2]。地西他濱也叫做5-氮雜-2′-脫氧胞嘧啶核苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷酸，是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，能夠抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶，減少DNA 的甲基化，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及防止耐藥的發(fā)生，是現(xiàn)階段已知的最強(qiáng)的DNA 甲基化特異性抑制劑，適用于治療MDS[3]。阿扎胞苷是唯一一款被證實(shí)可延長MDS 患者總生存期的去甲基化藥物，也是唯一被NCCN 指南一類推薦用于中危-2、高危MDS 治療的去甲基化藥物[4]。本研究選取宜春市人民醫(yī)院收治的60 例高危骨髓增生異常綜合征患者作為研究對象，比較地西他濱與阿扎胞苷治療高危骨髓增生異常綜合征的效果，以期為臨床用藥的選擇提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年1月宜春市人民醫(yī)院收治的60 例高危MDS 患者作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為地西他濱組與阿扎胞苷組，每組各30 例。地西他濱組中，男17 例，女13 例；年齡32～68 歲，平 均（50.25±6.83）歲；骨髓原始細(xì)胞比例6.51%～16.95%，平均（10.94±2.47）%。阿扎胞苷組中，男16例，女14 例；年齡33～69 歲，平均（50.37±6.75）歲；骨髓原始細(xì)胞比例6.48%～16.98%，平均（10.97±2.58）%。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核及同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均為初診病例；患者符合《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019年版）》[5]中高危MDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查和外周血涂片細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查、染色體核型分析、骨髓活檢、基因突變檢測等實(shí)驗(yàn)室檢查確診；患者的肝腎功能正常，膽紅素≤35 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶在正常值上限2 倍以下，血肌酐≤150 μmol/L；患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有全身活動性嚴(yán)重感染者；有惡性腫瘤病史者；有嚴(yán)重充血性心力衰竭或心肌梗死病史者；臨床評估難以耐受化療者；對本研究所用藥物過敏者；伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤及精神病史者。

1.3 方法

地西他濱組患者給予注射用地西他濱（商品名：晴維可，正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20120066，生產(chǎn)批號：200501130，規(guī)格：25 mg）治療，15 mg/m2，靜脈滴注，d1～d5，28 d 為1 個(gè)療程。

阿扎胞苷組患者給予注射用阿扎胞苷（商品名：維達(dá)莎，Baxter Oncology GmbH，國藥準(zhǔn)字：H20170238，生產(chǎn)批號：191117130，規(guī)格：100 mg）治療，75 mg/m2，靜脈滴注，d1～d7，28 d 為1 個(gè)療程。

兩組患者治療期間均接受止吐、保肝、護(hù)胃、抗感染等支持治療。均治療6 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療6 個(gè)療程后的臨床效果、毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]進(jìn)行療效評價(jià)：完全緩解（CR）——癥狀體征完全消失，骨髓原始細(xì)胞比例≤5%；部分緩解（PR）——癥狀體征基本消失或明顯改善，骨髓原始細(xì)胞比例＞5%，但較治療前降低≥50%；未緩解（NR）——未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總反應(yīng)率（ORR）=（CR +PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

毒副反應(yīng)參照美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）[7]進(jìn)行評估：0級——無不良反應(yīng)；Ⅰ級——輕度不良反應(yīng)，但不影響正常生活；Ⅱ級——中度不良反應(yīng)，雖影響正常生活，但能夠耐受；Ⅲ級——重度不良反應(yīng)，反應(yīng)強(qiáng)烈不能夠耐受，需進(jìn)行治療；Ⅳ級——嚴(yán)重劇烈不良反應(yīng)，危及生命。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采取秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療6 個(gè)療程后臨床效果的比較

地西他濱組患者治療6 個(gè)療程后的ORR 高于阿扎胞苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療6 個(gè)療程后臨床效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況的比較

地西他濱組患者治療期間骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、紅細(xì)胞減少情況優(yōu)于阿扎胞苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組感染情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

3 討論

臨床研究表明，高危MDS 進(jìn)展為急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)很高，該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上主要采取化療或者支持治療延長患者的生存時(shí)間[8]。近幾年，越來越多的研究報(bào)道指出，高度甲基化在MDS 的發(fā)生、進(jìn)展以及向白血病轉(zhuǎn)化中均發(fā)揮著重要作用，使用去甲基化藥物進(jìn)行針對性治療能夠有效提高患者的預(yù)后[9-10]。地西他濱與阿扎胞苷是近幾年被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于MDS 臨床治療的去甲基化藥物，二者均對MDS 有明確效果。但國內(nèi)對于兩藥的療效和安全性差異尚無明確定論。

本研究比較研究了阿扎胞苷、地西他濱對高危MDS 患者的治療效果。阿扎胞苷的作用機(jī)制：阿扎胞苷是胞苷的5-氮雜類似物，屬于抗腫瘤藥物的一種。異常的DNA 甲基化使得調(diào)控政策細(xì)胞生長、分化、凋亡的關(guān)鍵基因失活，該藥物在治療的時(shí)候，利用了DNA 低甲基化活性和對骨髓中異常造血細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用，阿扎胞苷作為DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在最大抑制DNA 甲基化濃度的時(shí)候，不會影響DNA的合成，細(xì)胞毒作用則能夠殺傷包括正常生長控制機(jī)制失效的腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的快速分裂細(xì)胞。地西他濱的作用機(jī)制：通過磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，從而引起DNA 低甲基化和細(xì)胞分化或凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。該藥物作為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能夠逆轉(zhuǎn)DNA 的甲基化過程，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。國內(nèi)有研究報(bào)道顯示，阿扎胞苷、地西他濱在MDS 治療中，較單純支持治療效果更為顯著，能夠有效延長OS[11-12]。也有部分專家對阿扎胞苷與地西他濱在MDS 化療中的效果和安全性進(jìn)行了驗(yàn)證，認(rèn)為其在提高治療效果、降低白血病轉(zhuǎn)化率方面效果顯著[13-14]。本研究結(jié)果顯示，地西他濱組患者治療6 個(gè)療程后的ORR 高于阿扎胞苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示地西他濱在治療高危MDS 方面效果優(yōu)于阿扎胞苷。而在安全性方面，地西他濱組患者治療期間骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、紅細(xì)胞減少情況優(yōu)于阿扎胞苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示地西他濱會增加毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MDS發(fā)病的時(shí)候，患者多并發(fā)癥較多，治療難度也比較大。對于MDS 的治療，主要是對癥處理，針對合并感染的情況進(jìn)行抗感染治療，出現(xiàn)貧血、血小板減少的時(shí)候進(jìn)行輸血治療。已有研究認(rèn)為，MDS 的發(fā)生，和DNA異常甲基化造成抑癌基因沉默表達(dá)有關(guān)[15]。一定劑量的地西他濱可以抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶活性、DNA 甲基化水平下降，達(dá)到治療效果。通過聯(lián)合治療，可以改善預(yù)后，達(dá)到較好的治療效果。受病例研究時(shí)間限制，未能觀察到患者的遠(yuǎn)期療效，下一步將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，研究遠(yuǎn)期治療效果。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

綜上所述，地西他濱治療高危MDS 的效果優(yōu)于阿扎胞苷，但會增加毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，臨床用藥需謹(jǐn)慎選擇。