曹保瑞 陳家民 馬 慶

1.山東省棗莊市精神衛(wèi)生中心，山東棗莊 277000；2.山東省菏澤市第三人民醫(yī)院，山東菏澤 274000

難治性精神分裂癥（treatment-resistant schizophrenia，TRS）是一種常見的、較難治愈的精神類疾病，對多數(shù)藥物具有抵抗性，難以取得預期的治療效果[1]。隨著人們對該類疾病的深入研究，多種新型抗精神藥物逐漸應用于臨床，具有療效明確、安全性高等多種優(yōu)點[2]。奧氮平的應用有助于改善患者癥狀，但由于多數(shù)患者合并有高血壓、糖尿病等多種基礎性疾病，治療效果不顯著，且可能對患者心臟產(chǎn)生不良影響[3]。齊拉西酮是一種新型抗精神藥物，對緩解陰性TRS、陽性TRS 癥狀均有良好效果，且能有效改善患者認知功能，引起不良反應的概率較小[4]。因此，本研究通過齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療TRS 患者，評估其效果及安全性，以期尋找一種可靠有效的治療方法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月～2019年12月于棗莊市精神衛(wèi)生中心和菏澤市第三人民醫(yī)院確診的72 例TRS患者作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組、觀察組，每組各36 例。對照組中，男17 例，女19 例；年齡21～64 歲，平均（45.13±10.77）歲；病程4～29 個月，平均（19.63±1.56）個月。觀察組中，男16 例，女20 例；年齡23～65 歲，平均（44.97±11.27）歲；病程5～30 個月，平均（20.14±1.73）個月。兩組患者的一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)菏澤市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）》[5]中相關診斷標準，同時符合Kane[6]定義TRS 標準；過去5年內(nèi)經(jīng)相關抗精神類藥物治療均未取得較好效果。

排除標準：相關藥物過敏史；近1 個月內(nèi)有其他抗精神類藥物服用史；合并嚴重心肝等重要臟器功能異常；合并心律失常、心肌酶水平異常；存在酗酒等不良嗜好；有嚴重傷人、自殘等傾向。

1.3 治療方法

對照組患者給予奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20010799，生產(chǎn)批號：20150311，規(guī)格：5 mg×28 片）治療，飯后口服，10 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療3 個月。觀察組患者在對照組的基礎上加用齊拉西酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20061142，生產(chǎn)批號：20151016，規(guī)格：20 mg×20 片）治療，治療初期，20 mg/次，根據(jù)患者癥狀及臨床需要逐步將劑量增至80 mg/次，連續(xù)治療3 個月。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 癥狀嚴重程度評估 采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）于治療前及治療3 個月后對患者癥狀嚴重程度進行評估。該量表分為一般精神評分、陽性評分和陰性評分，一般精神評分16 項，得分16～112 分，陽性評分和陰性評分各7 項，得分均為7～49 分，最后得分=（陽性得分-陰性得分）+一般精神評分得分，分值越高表明癥狀越嚴重。

1.4.2 治療總有效率評估 根據(jù)PANSS 評估結果，顯著：治療3 個月后PANSS 評分下降超過50%；有效：治療3 個月后PANSS 評分下降在30%～50%范圍內(nèi)；無效：治療3 個月后PANSS 評分下降低于30%或基本無改善?？傆行?（顯著+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.4.3 認知功能評估 治療前及治療3 個月后采用韋氏記憶量表（WMS）和連線測試（TMT）評估患者認知功能。WMS 評估包括長時、短時、瞬時記憶三項測試，總分100，得分越高則認知功能越佳；TMT 測試包括TMT A 及TMT B 兩項，每項100 分，得分越高則認知障礙越嚴重。

1.4.4 不良反應發(fā)生情況 記錄治療期間患者發(fā)生流涎、頭暈頭痛、嗜睡、便秘、癲癇情況，計算不良反應總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

觀察組患者的治療總有效率（91.67%）高于對照組（72.22%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后認知功能的比較

治療前，兩組患者的WMS 評分、TMT 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的WMS 評分均高于治療前，TMT 評分均低于治療前，且觀察組患者的WMS 評分高于對照組，TMT 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后認知功能的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后認知功能的比較（分，±s）

組別 例數(shù) WMS 評分治療前 治療后 t 值 P 值TMT 評分治療前 治療后 t 值 P 值對照組觀察組t 值P 值36 36 68.24±6.77 68.93±6.95 0.427 0.671 72.36±7.82 79.54±8.69 3.685 0.000 2.390 5.721 0.020 0.000 181.12±30.75 180.94±34.88 0.023 0.982 152.65±29.12 116.78±25.39 5.571 0.000 4.034 8.923 0.000 0.000

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較

兩組均未發(fā)生癲癇情況。對照組患者的不良反應的總發(fā)生率為27.78%，觀察組為19.44%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

TRS 嚴重影響患者的身心健康，并對患者家屬的心理健康、人身安全造成一定影響，加重家庭及社會負擔。因此，尋找一種可靠且有效的藥物治療TRS 具有重要意義。TRS 發(fā)病機制較為復雜，多項研究表明其與5-羥色胺（5-HT）和多巴胺異常密切相關[8-9]。奧氮平對5-HT 具有較強的親和力，但在治療過程中，患者易表現(xiàn)為強鎮(zhèn)靜作用，并伴有流涎、頭暈頭痛、嗜睡等多種不良反應，同時患者食欲增加而活動減少，對血糖、血脂、血壓穩(wěn)定性造成影響[10]。

齊拉西酮屬于第二代非典型抗精神藥物，對5-HT、多巴胺、α1-腎上腺素受體等親和性較強，可減少上述激素的再攝取，以達到治療TRS 患者陰性、陽性癥狀的目的[11]。此外，齊拉西酮可有效抑制患者食欲，對患者的體重和糖代謝等影響較小，服用后幾乎無錐體外系反應[12]。

本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的WMS 評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與滕軍波等[13-14]研究結果相一致。對照組療效較差，這可能是由于奧氮平治療疾病時所需劑量較大，且服用后見效慢，需要較長時間才能發(fā)揮藥效[15]。而齊拉西酮的腸道吸收性較好，用藥后患者血液齊拉西酮濃度可在短時間內(nèi)達到峰值，見效更快[16]。兩組患者治療后的TMT 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）； 且兩組患者的不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示在奧氮平治療的基礎上加用齊拉西酮可顯著改善患者癥狀及認知功能，提高療效，且不會增加不良反應總發(fā)生率。分析其原因：可能是由于兩種藥物的聯(lián)用對5-HT、多巴胺再攝取的抑制作用進一步得到加強，從而達到控制疾病的效果[17-19]。另外朱桂東等[20]研究發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合治療可在一定程度上改善星形膠質(zhì)細胞功能，繼而改善患者神經(jīng)損傷，本研究尚未對此進行方面內(nèi)容進行探討，有待于今后深入研究，以闡明相關機制。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療TRS 的效果較好，可有效控制患者臨床癥狀，顯著改善患者認知功能，具有較高的安全性，值得臨床推廣應用。