孫鳳琴 黃 微

云南省第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南昆明 650011

血管性癡呆（VD）主要病因?yàn)槌鲅蛉毖阅X血管病變所致的腦實(shí)質(zhì)缺血缺氧，同時(shí)伴有一定程度的認(rèn)知功能障礙[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，VD 約占癡呆總發(fā)病率的68.5%，且呈不斷上升趨勢(shì)。早期VD 具有一定的可逆性，但單一靶點(diǎn)的西藥治療效果一般，且副作用較多，不能滿(mǎn)足VD 患者的需求。中醫(yī)理論認(rèn)為，臟腑氣血虧虛是導(dǎo)致VD 的主要原因，因此，采用中藥針對(duì)性治療可能提高VD 患者的效率。銀杏葉片能夠緩解神經(jīng)退行性病變，抑制神經(jīng)元凋亡，提高神經(jīng)的可塑性，對(duì)改善VD 患者的預(yù)后具有一定幫助[3]。益智安神湯是云南省第三人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師根據(jù)多年行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)自擬而成，既能活血化瘀，通筋活絡(luò)，又能調(diào)理腑臟功能，滋養(yǎng)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞，以及減輕血管的炎癥反應(yīng)[4]。本研究探討益智安神湯聯(lián)合銀杏葉片治療VD 的效果及對(duì)神經(jīng)功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月—2019 年12 月我院收治的90 例VD 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各45 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)診斷符合《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的氣虛血瘀、肝陽(yáng)上亢證診斷標(biāo)準(zhǔn)；②西醫(yī)診斷符合《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)；③VD 病程＞3 個(gè)月；④經(jīng)臨床評(píng)定量表（CDR）評(píng)估為輕、中度VD 者；⑤缺血指數(shù)量表評(píng)分≥7 分；⑥自愿參與本次研究，且簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有重度抑郁或躁狂等精神疾病；②伴有失語(yǔ)、視聽(tīng)障礙及偏癱等神經(jīng)功能缺損；③對(duì)研究藥物過(guò)敏；④?chē)?yán)重肝腎功能不良；⑤3 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物；⑥文化程度過(guò)低，不能獨(dú)立閱讀簡(jiǎn)單報(bào)刊。兩組性別、病程、年齡、高血壓病和高血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)降壓及控制血糖治療。對(duì)照組給予銀杏葉片（德國(guó)威瑪舒培博士藥廠(chǎng)，生產(chǎn)批號(hào)：20170309，規(guī)格：40 mg/片）治療，口服，2 次/d，2 片/次。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予益智安神湯治療：益智仁15 g、熟地黃15 g、山藥15 g、炙黃芪20 g、制首烏15 g、柏子仁15 g、煅龍骨20 g、炙遠(yuǎn)志10 g、山茱萸15 g、酸棗仁15 g、夜交藤15 g、合歡皮15 g、澤瀉10 g、牡丹皮15 g、石菖蒲10 g、茯苓15 g。將藥材加入600 mL 水中，煎至400 mL，1 劑/d，每劑400 mL，分早晚2 次服用，每次200 mL。療程均為3 個(gè)月。所有VD患者服藥期間應(yīng)禁食生冷或辛辣等刺激性食物。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①臨床療效。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，主癥包括智力減退、神情呆板、沉默少言、腰膝酸軟及煩躁不安，次癥包括四肢拘急少麻、心悸、喜怒不定、口唇發(fā)紺、耳鳴及夜尿。臨床痊愈：主癥及次癥基本消失或完全消失，證候積分值減少率＞95%；顯效：主癥及次癥明顯減輕，證候積分值減少率＞70%～95%；有效：主癥及次癥稍減輕，證候積分值減少率>30%～70%；無(wú)效：主癥及次癥無(wú)明顯減輕，甚至加重，證候積分值減少率≤30%。證候積分值減少率=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%?？傆行?（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②腦部神經(jīng)功能評(píng)定。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）[8]、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[9]。其中MMSE 評(píng)分總分30 分，正?！?7 分，輕度認(rèn)知功能障礙21～＜27 分，中度認(rèn)知功能障礙10～＜21 分，重度認(rèn)知功能障礙0～＜10 分，分?jǐn)?shù)越高，患者的認(rèn)知功能越好。NIHSS 評(píng)分總分42 分，輕度缺損≤4 分，中度缺損＞4～15 分，重度缺損＞15 分，分?jǐn)?shù)越高，患者的神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。③血清學(xué)指標(biāo)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、同型半胱氨酸（Hcy）。治療前后，患者在空腹?fàn)顟B(tài)下分別抽取6 mL 肘部靜脈血，離心后提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清中NSE、BDNF 和Hcy 水平。④不良反應(yīng)。觀(guān)察患者治療期間是否出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力、頭暈及納差等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)由SPSS 22.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后MMSE 評(píng)分和NIHSS 評(píng)分比較

治療后，兩組MMSE 評(píng)分均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，兩組NIHSS 評(píng)分均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后MMSE 評(píng)分和NIHSS 評(píng)分比較（分，）

表3 兩組患者治療前后MMSE 評(píng)分和NIHSS 評(píng)分比較（分，）

注：MMSE：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表；NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

2.3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療后，兩組血清BDNF 水平均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，兩組血清NSE 和Hcy 水平均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（）

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（）

注：NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；Hcy：同型半胱氨酸

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較

對(duì)照組治療期間出現(xiàn)2 例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%，實(shí)驗(yàn)組治療期間出現(xiàn)1 例惡心嘔吐、2 例乏力，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.212，P=0.645）。兩組不良反應(yīng)癥狀均較輕微，對(duì)癥處理后癥狀均完全消失，同時(shí)治療過(guò)程中VD 患者的血尿常規(guī)和肝腎功能均未見(jiàn)異常變化，用藥安全可靠。

3 討論

VD 是由腦組織缺血缺氧導(dǎo)致腦功能進(jìn)行性減退的癡呆綜合征，主要表現(xiàn)為認(rèn)知力、記憶力、情緒障礙及行為障礙等神經(jīng)功能缺損癥狀[10-12]。西藥的靶點(diǎn)較單一，且副作用較多，而中藥藥性溫和，常能多靶點(diǎn)治療，在VD 的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[13-14]。VD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在中醫(yī)理論中，其主要機(jī)制為氣虛不能攝血或行血，使血離脈道，瘀血形成，阻滯腦竅，從而導(dǎo)致神志異常[15]。眾多中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為[16-18]，VD 始于五臟，以腎為本，而腎虛常導(dǎo)致精氣虧虛、髓海失養(yǎng)，對(duì)VD 發(fā)病起關(guān)鍵作用。研究表明[18-19]，VD 患者的年齡大多大于50 歲，體內(nèi)髓海漸空，使機(jī)體水不涵木、肝陽(yáng)上亢，從而導(dǎo)致病情不斷波動(dòng)。研究表明[20-21]，銀杏葉提取物能夠減慢海馬組織神經(jīng)元凋亡，同時(shí)使腦缺血損傷神經(jīng)元的程度降低。益智安神湯在安神補(bǔ)氣和散瘀行血等方面具有重要作用[4]。因此，聯(lián)合上述兩種藥物治療VD 對(duì)控制及改善癥狀可能具有更好的協(xié)同效果。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療具有更好的治療效果。其原因可能為：熟地黃填精益髓，滋補(bǔ)腎陰；山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，起溫澀之功效；山藥補(bǔ)腎固精，補(bǔ)脾而助健運(yùn)；澤瀉利濕瀉濁，防熟地黃之滋膩；丹皮清瀉相火；茯苓健脾滲濕；制首烏補(bǔ)腎益精；益智仁暖腎固精，溫脾開(kāi)胃；炙黃芪益氣行血；柏子仁、夜交藤及酸棗仁養(yǎng)心安神；合歡皮悅心安神；炙遠(yuǎn)志安神益智；石菖蒲聰耳明目；煅龍骨鎮(zhèn)驚安神。諸藥合用，能補(bǔ)足先天或后天腎精虛虧、瀉濁存精，共奏行氣活血、開(kāi)郁安神及鎮(zhèn)驚益智之效[4]。銀杏葉片具有減緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡、滋養(yǎng)神經(jīng)及增強(qiáng)記憶等作用，因此聯(lián)合用藥可提高治療有效率[21-22]。

本研究結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組，而NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥能夠更好地改善神經(jīng)缺損癥狀和修復(fù)受損神經(jīng)。其機(jī)制可能為銀杏葉片能滋養(yǎng)神經(jīng)元及其神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，炙黃芪能活血化瘀、益氣通絡(luò)，丹皮和澤瀉能清瀉相火，減輕瘀血，上述藥物相互協(xié)同，有效改善神經(jīng)系統(tǒng)功能[20]。Hcy 能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)基因甲基化，加速神經(jīng)元變形和凋亡，對(duì)神經(jīng)元具有毒性作用[23]。NSE 主要存在于神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞及其膠質(zhì)的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要作用，在生理狀況下的血清水平極低[24]。BDNF 參與神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)、分化、發(fā)育及再生等生命活動(dòng)過(guò)程，能夠促進(jìn)海馬記憶和依賴(lài)性學(xué)習(xí)等過(guò)程[25]。本研究結(jié)果顯示，治療后，實(shí)驗(yàn)組血清BDNF 水平高于對(duì)照組，而NSE 和Hcy 水平低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥不僅可以減輕神經(jīng)元的毒性損傷情況，還可以在一定程度上修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞。銀杏葉提取物能夠清除氧自由基，抗血小板，擴(kuò)張腦內(nèi)小血管，緩解腦組織缺血缺氧情況；酸棗仁、夜交藤及柏子仁具有補(bǔ)血安神的功效，炙遠(yuǎn)志和石菖蒲兼有安神益智、聰耳明目的藥效，聯(lián)合應(yīng)用能改善腦組織的血液循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，同時(shí)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜，防止神經(jīng)細(xì)胞受損[4，26-27]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)癥狀均較輕微，且不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥并不會(huì)增加不良反應(yīng)，藥物安全有效。

綜上所述，益智安神湯聯(lián)合銀杏葉片的治療方案能夠提高VD 患者的效率，改善神經(jīng)癥狀，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，同時(shí)具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。