馬麗芳，劉若凡，唐 璐，馬 斌，韓 笑，高 穎，周 莉

面部起病的感覺運動神經(jīng)元病(Facial onset sensory and motor neuronopathy,FOSMN)即FOSMN綜合征，最早由Vucic S等于2006年首次報道4例患者，并描述了該病主要表現(xiàn)為最初以三叉神經(jīng)分布區(qū)域出現(xiàn)感覺異常和麻木，隨后累及頭皮、頸部、上肢及軀干，同時伴有吞咽困難、構(gòu)音障礙、肌肉無力、肌肉萎縮、肌束顫動等運動障礙[1]。該病相對罕見，病因及發(fā)病機制尚不明確，考慮到可能存在重復(fù)報道，目前為止全球內(nèi)有文獻報道的案例僅100例左右，尚無統(tǒng)一的診斷標準及有效的治療措施。本研究全面檢索FOSMN綜合征相關(guān)的文獻報道，合并1例我院收治患者，對其臨床特征及治療進行綜合分析，以期為該病的診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入FOSMN綜合征的相關(guān)報道病例及回顧性研究，排除有關(guān)FOSMN綜合征的綜述及實驗研究報道。

1.2 文獻來源與檢索方法 計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Date、 Cochrane數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2019年12月1日，文種不限，手工檢索已納入文獻的參考文獻。檢索詞包括FOSMN、FOSMN syndrome、facial-onset sensory and motor neuronopathy等。

1.3 方法 從各納入文獻的病例及1例于東直門醫(yī)院住院的FOSMN綜合征患者中分別提取性別、發(fā)病年齡、病程時間、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療藥物等資料，應(yīng)用SPSS 22.0對提取數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計并分析。

2 結(jié) 果

2.1 FOSMN綜合征1例報告 患者,男性，47歲，因“發(fā)作性面部肉跳4 y，進行性言語不清、面部麻木、肌肉萎縮18個月”于2019年10月入院。患者2015年無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性左側(cè)口角、雙側(cè)眼角肉跳，左側(cè)口角不自主抽動，勞累后加重，無皮膚麻木、灼熱、疼痛。18個月前開始自覺口鼻及眼周圍皮膚麻木，出現(xiàn)言語含糊不清，偶有飲水嗆咳，進食無吞咽困難，仍有發(fā)作性雙側(cè)口角、眼角肉跳。6個月前出現(xiàn)言語不清、飲水嗆咳進行性加重，雙側(cè)面部肌肉明顯萎縮，咀嚼力弱，右眼閉目困難，自覺行走不穩(wěn)，踩棉花感，勞累時癥狀明顯，勞累后眼周皮膚麻木。近18個月患者體重下降10 kg?；颊吒咧挟厴I(yè)后從事車輛噴漆工作10余年，無冶游史，否認家族遺傳病史。入院查體：心肺腹部查體無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體主要陽性體征：右側(cè)額紋變淺，右側(cè)Bell征(+)，右側(cè)鼻唇溝變淺，右側(cè)直接、間接角膜反射消失，左側(cè)直接、間接角膜反射減弱，雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對稱性萎縮，雙側(cè)面部痛、溫、觸覺對稱存在，構(gòu)音障礙，語聲較低，雙側(cè)軟腭抬舉稍力若，雙側(cè)咽反射存在，雙側(cè)胸鎖乳突肌、斜方肌萎縮，轉(zhuǎn)頸、聳肩稍力弱，舌肌局灶性萎縮，舌肌肌束顫動；雙側(cè)三角肌輕度萎縮，四肢近端、遠端肌力Ⅴ級，肌張力正常，雙側(cè)指鼻試驗稍欠穩(wěn)準，雙側(cè)跟膝脛試驗稍欠穩(wěn)準，直線行走困難，雙側(cè)輪替試驗靈活，閉目難立征(-)，雙上肢平舉時手部可見姿勢性震顫，四肢痛、溫、觸覺對稱存在，四肢位置覺、震動覺對稱存在，雙側(cè)膝腱反射()，雙側(cè)跟腱反射()，病理反射未引出，臥立位血壓正常。輔助檢查：血、尿、便常規(guī)無異常，生化、糖化血紅蛋白、凝血、感染(乙肝、丙肝、艾滋病病毒、梅毒)、甲功、全段甲狀旁腺激素、血沉、BNP、腫瘤標志物、ANCA、自身抗體譜、類風(fēng)濕因子、心磷脂抗體、抗O抗體、CRP、促甲狀腺激素受體抗體、淋巴細胞亞群檢測、葉酸、VitB12、鐵蛋白均未見異常。抗PNMA2抗體，抗Amphiphysin抗體，抗Hu抗體，抗Yo抗體，抗Ri抗體，抗CV2抗體均無異常。頭部MRI示小腦蚓部體積略小，大枕大池，頸髓MRI未見異常。肌電圖：雙側(cè)額肌、咬肌神經(jīng)源性損害；舌肌靜息時可見自發(fā)電位；雙上肢神經(jīng)源性損害(C6～8水平)；胸鎖乳突肌神經(jīng)源性損害；胸段脊旁肌(T10～T12)靜息時未見自發(fā)電位；面神經(jīng)直接反應(yīng)：眼輪匝肌與口輪匝肌記錄，雙側(cè)復(fù)合肌肉動作電位波幅下降，潛伏期正常；瞬目反射：雙側(cè)R1，R2，R2’波形分化欠佳，重復(fù)性尚可，潛伏期均延長；重復(fù)神經(jīng)電刺激：刺激面神經(jīng)，復(fù)合肌肉動作電位波幅過低，無法檢測；運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅基本正常。排除副腫瘤綜合征及肯尼迪病(基因檢測)等疾病后，考慮FOSMN綜合征可能性大。治療予維生素B1、腺苷鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)，利魯唑50 mg bid口服2個月，癥狀無明顯改善，入我院后給予參芪扶正注射液250 ml靜點 qd×14 d，治療后自覺咀嚼力弱等無力癥狀較前有所好轉(zhuǎn)，神經(jīng)系統(tǒng)體征較前無明顯變化。

2.2 納入文獻及研究對象基本特征 共檢索到文獻46篇，剔除重復(fù)文獻1篇，排除綜述3篇，會議論文及不相關(guān)文獻12篇，共納入文獻27篇66例患者，合并2019年10月于我院就診患者1例，共納入67例?；颊甙l(fā)病年齡7～83歲，平均發(fā)病年齡(52.6±12.8)歲，中位年齡51.0歲；其中男性42例，平均發(fā)病年齡(51.0±12.4)歲，女性25例，平均發(fā)病年齡(55.6±13.2)歲，男女比例1.68∶1，男性發(fā)病年齡早于女性(P<0.05)(見表1)。病程最短的患者于發(fā)病14個月后死亡，病程最長超過20 y。

2.3 首發(fā)癥狀與臨床表現(xiàn) 67例患者中，58例以面部或口腔內(nèi)感覺麻木或感覺異常為首發(fā)癥狀，其中6例同時伴有面部肌肉無力，1例伴有味覺減退，1例伴有雙眼干澀，5例表現(xiàn)為面部觸覺消失；單獨以言語不清為首發(fā)癥狀的患者有5例，單獨表現(xiàn)為雙眼干澀疼痛者2例；單獨以面部肌肉無力、面部肌肉跳動、嗅覺減退為首發(fā)癥狀的患者各有1例(見表2)。

67例患者均在病程早期表現(xiàn)出頭面部感覺障礙，在疾病進展過程中92.5%表現(xiàn)為頭面部感覺異常；80.6%表現(xiàn)為頭面部感覺減退；14.9%出現(xiàn)味覺障礙；25.4%出現(xiàn)上肢或軀干感覺障礙(見表2)。感覺異常多表現(xiàn)為持續(xù)性麻木而無疼痛感，部分患者出現(xiàn)疼痛、灼熱感，感覺減退中包括痛覺、溫度覺、觸覺可不同程度減退。部位以單側(cè)或雙側(cè)面部、口周、鼻周、口腔等三叉神經(jīng)支配區(qū)域為主，自發(fā)病后數(shù)月至數(shù)年間不等(最短2個月，最長超過10 y)，隨病情進展感覺異常或麻木逐漸蔓延至整個頭皮，少數(shù)患者可向下蔓延至頸部、上肢近、遠端和軀干，有個別患者出現(xiàn)下肢感覺障礙。除頭面部感覺障礙外，部分患者存在下運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)，53.7%出現(xiàn)面部肌肉無力；56.7%出現(xiàn)面部肌肉萎縮；11.9%存在Bell征；50.7%存在角膜反射異常，提示病變累及三叉神經(jīng)運動核及面神經(jīng)核。80.6%存在構(gòu)音障礙；83.6%出現(xiàn)飲水嗆咳或吞咽困難；20.9%存在咽反射異常，提示病變累及舌咽及迷走神經(jīng)。52.2%出現(xiàn)屈頸無力；67.2%出現(xiàn)上肢無力；47.8%可有頸部或上肢肌肉萎縮，提示病變累及雙側(cè)副神經(jīng)核或頸段脊髓前角。43.3%患者表現(xiàn)出舌肌萎縮；29.9%出現(xiàn)舌肌肌束顫動，提示病變累及舌下神經(jīng)核。另有7例存在腱反射活躍提示上運動神經(jīng)元受累(見表2)?？傮w上，累及的病變部位呈現(xiàn)出自上而下進展分布的特點。

2.4 輔助檢查特點 對67例患者的輔助檢查統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，共有7例患者血清CK輕度或中度升高，5例患者存在腦脊液蛋白細胞分離現(xiàn)象，個別患者可發(fā)現(xiàn)抗核抗體、抗硫脂抗體升高，神經(jīng)絲輕鏈(NFL)、抗GD1b抗體、抗GQ1b抗體、抗Ro抗體、抗SGPG-IgG、抗MAG-IgG陽性或升高各1例，其余患者的血清及腦脊液檢查均無明顯異常。

67例患者的肌電圖結(jié)果顯示，83.6%(n=56)患者有瞬目反射延長或消失；88.1%(n=59)患者表現(xiàn)出急性或慢性進行性失神經(jīng)改變；55.2%(n=37)患者可有上肢SNAP波幅下降。67例患者的顱腦或頸椎MRI結(jié)果顯示，17.9%(n=12)患者存在頸髓萎縮；1例存在頸、胸髓萎縮；2例存在腦干萎縮；另有3例患者在MRI上可看到亮舌征。

少數(shù)進行尸檢或肌肉活檢的病理結(jié)果顯示，4例有受累神經(jīng)根明顯萎縮，神經(jīng)核團的神經(jīng)元丟失；3例觀察到肌肉神經(jīng)源性萎縮。6例進行TDP-43檢測的患者中，3例經(jīng)尸檢觀察到陽性包涵體，其中2例有p62抗體染色陽性；3例未發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白。相關(guān)基因檢測發(fā)現(xiàn)存在OPMD基因、雜合D90A-SOD1基因、雜合VCP基因、雜合CHCHD10基因突變各有1例；雜合TARDBP基因2例；1例TARDBP基因、SQSTM1基因均有突變。

2.5 治療及預(yù)后 對67例FOSMN綜合征患者治療措施的統(tǒng)計結(jié)果顯示，30例接受IVIg治療，僅1例明確改善，超半數(shù)治療無效；接受甲強龍、潑尼松等糖皮質(zhì)激素及進行血漿置換患者中，均僅1例有部分改善；僅2例經(jīng)IVIg加激素序貫治療有部分改善；2例應(yīng)用利魯唑后無明顯改善；應(yīng)用利妥昔單抗、B族維生素等其他藥物治療均無明顯療效(見表3)。部分患者在接受IVIg、糖皮質(zhì)激素、血漿置換等治療后病情仍繼續(xù)進展，并出現(xiàn)體重下降，可因呼吸困難加重需機械通氣，或吞咽困難加重需經(jīng)皮內(nèi)鏡造口術(shù)(PEG)提供腸內(nèi)營養(yǎng)[13]。本研究67例中共死亡16例，病程最短14個月，最長29 y，平均7.7 y，死亡原因包括吸入性肺炎、呼吸衰竭、窒息、肺栓塞等。死亡患者中曾經(jīng)應(yīng)用免疫治療后癥狀改善共5例，平均病程5.2 y，癥狀未改善者7例，平均病程9.5 y。

表1 發(fā)病年齡及性別

表2 67例FOSMN綜合征首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)及體征特點

表3 67例FOSMN綜合征不同治療方案及療效

3 討 論

根據(jù)FOSMN綜合征臨床表現(xiàn)的統(tǒng)計結(jié)果顯示，該病的起病年齡一般在50歲左右，兒童時期起病也有報道，男性多于女性。首發(fā)癥狀以單側(cè)或雙側(cè)面部、口鼻周圍或口腔內(nèi)持續(xù)性感覺異?；蚵槟咀顬槌Ｒ姡糠只颊呖赏瑫r伴有單側(cè)或雙側(cè)面部肌肉無力或面部觸覺缺失，少數(shù)患者可首先表現(xiàn)為言語不清。50%左右的患者有面部肌肉無力、萎縮，出現(xiàn)角膜反射異常，雙側(cè)均可發(fā)生，提示該病的起始病變部位主要位于腦干三叉神經(jīng)感覺核及運動核，單側(cè)病變或雙側(cè)同時出現(xiàn)病變。隨病情進展，超過80%的患者存在構(gòu)音障礙、飲水嗆咳或吞咽困難；50%以上的患者可出現(xiàn)屈頸或上肢肌肉無力，半數(shù)左右的患者可有頸部、上肢肌肉或舌肌萎縮；28.4%的患者有舌肌纖顫。多數(shù)患者未引出病理反射，無自主神經(jīng)功能障礙。上述癥狀和體征綜合提示，病變部位由腦橋三叉神經(jīng)感覺核及運動核開始逐漸向下蔓延可累及面神經(jīng)核、舌咽及迷走神經(jīng)核、副神經(jīng)核、舌下神經(jīng)核，部分患者可出現(xiàn)頸髓前角病變。

經(jīng)統(tǒng)計，尚未發(fā)現(xiàn)FOSMN綜合征發(fā)病的明確危險因素，個別患者出現(xiàn)OPMD基因、雜合D90A-SOD1基因、SQSTM1基因、雜合VCP基因、雜合TARDBP基因、雜合CHCHD10基因突變，6例患者存在神經(jīng)變性疾病家族史，提示該病可能存在家族遺傳傾向[14]。多數(shù)FOSMN綜合征患者實驗室檢查中生化、凝血功能、甲功、腫瘤標志物、腫瘤相關(guān)抗體、免疫相關(guān)抗體無明顯異常，而1例患者NFL顯著升高[4]，為神經(jīng)變性疾病假說提供支持證據(jù)。但大多數(shù)患者的神經(jīng)電生理檢查存在異常，83.6%的患者存在瞬目反射單側(cè)或雙側(cè)異常；88.1%的患者病變相關(guān)肌群有急性或慢性進行性失神經(jīng)改變；且55.2%的患者有上肢SNAPs波幅下降。少部分患者MRI可見腦干、頸髓或胸髓萎縮。多數(shù)尸檢及接受肌肉活檢的患者可觀察到神經(jīng)元丟失及神經(jīng)源性損害和萎縮，未發(fā)現(xiàn)炎癥改變，5例尸檢病例中3例在受累神經(jīng)核團、脊髓運動神經(jīng)元等部位發(fā)現(xiàn)TDP-43陽性包涵體，這為該病屬神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的假說提供部分病理學(xué)證據(jù)。

目前共有30余例患者接受包括IVIg、糖皮質(zhì)激素、血漿置換或免疫抑制劑等免疫治療。僅少數(shù)患者對免疫治療有主觀及客觀改善或部分癥狀的暫時性改善，其中個別患者存在自身免疫抗體陽性[15,18]，有待于進一步分析，多數(shù)患者經(jīng)免疫治療后癥狀持續(xù)進展；16例死亡病例中，部分患者死亡前接受IVIg或糖皮質(zhì)激素等免疫治療，但不能有效減緩疾病進展，死亡原因以延髓受累導(dǎo)致吸入性肺炎或呼吸衰竭為主。

綜上，F(xiàn)OSMN綜合征主要以三叉神經(jīng)感覺、運動核為病變起始部位，可逐漸累及腦干及延髓后組顱神經(jīng)核團及脊髓前角，本研究通過分析發(fā)現(xiàn)FOSMN綜合征多表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，自身免疫相關(guān)檢查陽性結(jié)果僅有個例，自身免疫介導(dǎo)及炎性反應(yīng)引起該病的可能性較小，結(jié)合部分患者的病理檢查結(jié)果及突變基因，以及接受免疫治療無顯著改善，提示FOSMN綜合征可能為運動神經(jīng)元病的一種特殊類型，屬于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的可能性較大。神經(jīng)電生理檢查中瞬目反射異常、神經(jīng)源性損害及SNAPs波幅下降在各檢查中具有標志性。該病目前尚無有效的治療手段，疾病發(fā)展后期以對癥支持治療為主，病變累及延髓引起呼吸衰竭或吸入性肺炎多為該病的直接死亡原因。本研究回顧性研究FOSMN綜合征患者的臨床特征及治療，但仍需更大樣本量的病例進行病理及發(fā)病機制研究并明確其診斷標準，以期發(fā)現(xiàn)可以減慢或阻止病程發(fā)展的有效治療手段。