孫述昱，程金湘，邱 健，任佳封，趙顯超，吳成吉，宿長軍

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人常見的神經退行性疾病，臨床表現(xiàn)包括動作遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙等運動癥狀以及自主神經功能障礙、睡眠障礙、焦慮抑郁等非運動癥狀。隨著人們對PD的認識加深，PD非運動癥狀的管理越來越引起重視[1]。睡眠障礙是PD患者最常見的非運動癥狀之一，嚴重影響患者生活質量[2]。其中不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)是PD患者常見的睡眠障礙之一，在中國PD患者中患病率高達33%[3]，高于一般成年人群患病率(3.9%～14.3%)[4]。RLS是一種常見的感覺-運動障礙性神經系統(tǒng)疾病，其特征是雙下肢有難以描述的不舒服的感覺，如蠕動、蟻行、瘙癢、燒灼、觸電感等。該不適感通常具有明顯的晝夜節(jié)律趨勢，在傍晚、夜間或安靜時加重，嚴重影響患者睡眠質量[5]。多項研究顯示，特發(fā)性RLS(idiopathic restless leg syndrome，iRLS)和帕金森病合并RLS(PD-RLS)的神經病理生理學機制并不完全相同[6]。目前涉及PD-RLS與iRLS的客觀睡眠質量研究較少，本研究旨在對分析伴或不伴RLS的PD患者臨床特點的同時，對PD-RLS及iRLS患者睡眠結構的各項指標進行分析，從睡眠障礙角度了解RLS在一般人群及PD患者中的患病特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對2015年1月-2020年1月在我院門診和病房就診并在我科睡眠中心進行多導睡眠電生理監(jiān)測(polysomnography，PSG)的27例PD-RLS患者以及54名單純PD(PD-NRLS)患者，并納入同期的137例iRLS患者臨床資料進行橫斷面分析。PD診斷均符合英國PD協(xié)會腦庫制定的PD診斷標準。RLS診斷根據(jù)2014國際RLS 研究組(International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG)的診斷標準確定[7]。納入與排除標準 (1)符合帕金森病和不寧腿綜合征診斷標準；(2)排除顱腦創(chuàng)傷、藥物、代謝性疾病、腦炎或其他神經系統(tǒng)變性疾病引起的繼發(fā)性帕金森綜合征；(3)排除妊娠、貧血、糖尿病、藥物治療、風濕性關節(jié)炎、腎功能不全等引起的繼發(fā)性不寧腿綜合征；(4)有較完整的病歷資料及相關實驗室檢查資料以及服藥記錄；(5)排除PSG監(jiān)測當晚總睡眠時間小于2 h的患者。

1.2 研究方法 采用橫斷面對照研究。根據(jù)PD患者是否合并RLS分為PD伴RLS組(PD-RLS)和單純PD(PD-NRLS)組，比較分析PD-RLS組與PD-NRLS組一般狀況及臨床特征，并重點分析PD-RLS組與iRLS組主客觀睡眠參數(shù)的差異。

1.2.1 臨床資料收集及量表評分 (1)由神經內科?？漆t(yī)生采取面對面訪談的形式及其病歷資料進行所有患者臨床信息收集，包括患者的性別、年齡、身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)、病程等一般資料，同時將多巴胺能藥物治療劑量按照藥物之間的等價效應轉換計算左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent dose,LED)[8]。(2)臨床癥狀評估：采用UPDRS-Ⅲ和改良霍亞分期(Hoehn-Yahr stage)對PD患者的運動癥狀和疾病嚴重程度進行評估;采用國際不寧腿嚴重程度評定量表(International Restless Leg Syndrome Rating Scale，IRLS-RS)評估RLS的嚴重程度。(3)抑郁癥狀評估：采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD)[9]評估患者抑郁癥狀，評分越高抑郁癥狀越重。采用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)評估患者是否存在日間嗜睡障礙，評分≥10分者認為存在白天過度嗜睡(Excessive daytime sleepiness，EDS)[10]，評分越高日間嗜睡傾向越嚴重。

1.2.2 多導睡眠電生理監(jiān)測 使用美國Alice Sleepware多導睡眠監(jiān)測系統(tǒng)對所有患者進行整夜、有睡眠技術員值守的基于實驗室的視頻PSG。根據(jù)美國睡眠研究會(American Academy of Sleep Medicine，AASM)評分手冊規(guī)則對睡眠和相關事件進行分析?？偹邥r間(total sleep time，TST)睡眠潛伏期(sleep latency，SL)、入睡后覺醒(wake after sleep onset，WASO)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)等睡眠參數(shù)作為評價睡眠質量的客觀指標。多導睡眠圖結果SE<80%定義為睡眠質量差。采用非快速眼動睡眠期(non-rapid eye movement，NREM)睡眠第3階段時間(N3)、總睡眠時間(total sleep time，TST)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、覺醒指數(shù)(arousal index，AI)、周期性肢體運動指數(shù)(periodic limb movement index，PLMI)比較有無RLS的PD患者的睡眠質量。AHI>5定義為阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)。

2 結 果

2.1 PD-RLS與PD-NRLS兩組一般資料比較 對PD伴RLS患者(PD-RLS)與PD不伴RLS患者(PD-NRLS)進行臨床資料的比較發(fā)現(xiàn)除UPDRS-Ⅲ評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)， 其余各項指標(年齡、BMI、性別、PD發(fā)病年齡、病程、運動亞型、改良霍亞分期、PSQI、HAMD評分、ESS評分)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者的左旋多巴等效劑量LED差異亦無統(tǒng)計學意義(見表1)。

2.2 PSM前PD-RLS與iRLS兩組客觀睡眠參數(shù)及量表評分比較 帕金森病伴不寧腿綜合征患者相較于特發(fā)性不寧腿綜合征患者年齡更大(P<0.003)，男性比例更高(P<0.001)，總睡眠時間明顯縮短(P=0.009)，睡眠效率降低(P=0.010)，入睡后清醒時間增加(P=0.026)，快速眼動潛伏期延長(P=0.018)。PD-RLS患者N1期睡眠百分比高于iRLS組(P<0.001)，而快速眼動階段睡眠百分比低于iRLS組(P=0.005)，慢波睡眠以及REM睡眠時長低于iRLS組。PD-RLS組AHI、PLMI、ESS評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。PD-RLS組HAMD評分更高(P=0.037)，但iRLS組IRLS-RS以及PSQI評分都高于PD-RLS組(見表2)。

2.3 PSM后PD-RLS與iRLS兩組客觀睡眠參數(shù)及量表評分比較 比較PD-RLS組與iRLS組兩組患者的基線特征，發(fā)現(xiàn)兩組的年齡分布具有統(tǒng)計學差異(P=0.003)；為了匹配兩組基線特征差異，本研究采用PSM匹配方法平衡兩組年齡特征偏移，按照1∶2比例匹配后共篩選出26例PD-RLS患者和49例iRLS患者，對篩選后的兩組患者的PSG客觀睡眠參數(shù)及相關量表進行比較。匹配后兩組患者性別年齡不再有統(tǒng)計學差異。除N1期睡眠比例PD-RLS患者仍然高于iRLS患者之外，其他PSG客觀睡眠參數(shù)未觀察到統(tǒng)計學差異。匹配后兩組HAMD與不寧腿嚴重程度量表評分無統(tǒng)計學差異，但iRLS患者PSQI評分仍高于PD-RLS組(見表2)。

2.4 RLS患者主客觀睡眠障礙的危險因素分析 分別以是否存在主觀睡眠障礙(PSQI 5分)、客觀睡眠障礙(SE 80%)為因變量，將年齡、性別、IRLS-RS、HAMD、是否合并帕金森病及是否合并OSA納入多因素Logistic回歸分析，結果表明不寧腿嚴重程度量表評分、HAMD量表評分為RLS患者主觀睡眠障礙的獨立危險因素(見圖1)；患者年齡及合并帕金森病為RLS患者客觀睡眠障礙的獨立危險因素。

表1 PD-RLS與PD-NRLS一般資料比較

表2 PSM前后PD-RLS與iRLS兩組PSG客觀睡眠參數(shù)及量表評分比較

注：IRLS-RS，國際不寧腿嚴重程度評分量表； HAMD，漢密爾頓抑郁量表；OSA，阻塞性睡眠呼吸暫停

注：IRLS-RS，國際不寧腿嚴重程度評分量表； HAMD，漢密爾頓抑郁量表；PSQI，匹茲堡睡眠質量問卷；分組：是否合并帕金森?。籓SA，阻塞性睡眠呼吸暫停

3 討 論

臨床上PD和RLS經常合并發(fā)生，且兩種疾病對多巴胺能藥物有共同的藥理學反應，但兩者是否存在共同的病理生理學機制仍有爭議[11]。PD和RLS患者均可見腦內多巴胺顯著降低，然而關于PD-RLS患者腦內多巴胺的改變尚無一致的結論。研究表明基底節(jié)區(qū)的病理改變可能與PD-RLS相關[12]。樸英善等人通過測定PD-RLS與PD-NRLS患者的腦脊液和血清中鐵及其相關蛋白和神經遞質，并采用相關量表評定運動和非運動癥狀，發(fā)現(xiàn)PD-RLS患者可能是由于外周和中樞神經系統(tǒng)鐵轉運、結合和儲存功能障礙介導了與PD-RLS相關的腦區(qū)鐵缺乏，并通過降低腦內DA和5-HT水平而與PD-RLS相關[13]。盡管PD和RLS在臨床、神經影像學、神經病理學和遺傳學方面有很大的差異，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PD患者RLS的患病率高于普通人群[3,14]；也有研究表明RLS可能是PD的早期臨床特征[15～17]，而不是發(fā)展為PD的危險因素[18]。

吳云成等[19]對PD-RLS患者和iRLS患者的臨床特征作了比較描述，發(fā)現(xiàn)RLS癥狀更有可能出現(xiàn)在PD發(fā)病后，并且PD-RLS患者的IRLS-RS評分低于iRLS組，與我們的研究結果一致。研究發(fā)現(xiàn)iRLS患者的癥狀呈現(xiàn)季節(jié)性變化，在夏季更頻繁或更嚴重，而PD-RLS患者在冬季癥狀更嚴重，這種PD-RLS患者和iRLS患者之間的這種相反的季節(jié)模式佐證PD-RLS患者和iRLS患者之間存在不同的病理生理機制[19，20]。

目前，PSG 已廣泛用于睡眠醫(yī)學研究，且PD合并睡眠障礙的電生理方面研究較多，但有關合并RLS的PD患者的電生理研究很少。目前基于量表的研究表明，合并有RLS的PD患者的睡眠質量和生活質量較差，抑郁、焦慮和自主神經功能障礙，尤其是有心血管問題的PD患者[21]。此外，韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)RLS與PD患者的夜間仰臥位高血壓有關，認為這可能是PD患者自主神經和睡眠功能障礙之間的神經病理聯(lián)系[22]。PD-RLS患者的焦慮抑郁情緒、自主神經功能障礙以及睡眠障礙之間關系密切。

我們的研究發(fā)現(xiàn)PD-RLS患者客觀睡眠質量較iRLS患者更差，年齡和共病PD是RLS患者客觀睡眠質量差的危險因素。然而在對兩組的年齡進行匹配后，兩組患者客觀睡眠質量的差異不再顯著，而iRLS的主觀睡眠質量在匹配前后都比PD-RLS更差，IRLS-RS和HAMD評分是RLS患者主觀睡眠質量差的危險因素。我們證實PD-RLS患者與iRLS患者的主客觀睡眠表現(xiàn)有很大差異。PD自身的老年性改變以及疾病病理改變可能影響了患者客觀睡眠結構，而iRLS患者RLS嚴重程度更重，一是相對年輕的患者群體可能對RLS癥狀的主觀感知更加敏感;二是無法排除PD患者多巴胺能藥物治療的影響?？紤]到目前針對PD-RLS的臨床及基礎研究較為缺乏，未來需要更多系統(tǒng)的、嚴格控制的臨床研究以及病理基礎研究以闡明PD-RLS的共病機制，對后續(xù)制定PD-RLS的診斷標準，指導有效的個體化治療有重要意義。