李桂波，張仁生，劉晶瑤

炎性細(xì)胞因子是一種關(guān)鍵的免疫遞質(zhì)，它是一把雙刃劍，其表達(dá)水平與ACI的病理機(jī)制密切相關(guān)[1]。參芎葡萄糖注射液可增加大腦局部血流量、抑制血小板聚集、減輕氧化應(yīng)激損傷和抗凋亡等作用，但尚缺乏其對(duì)炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用的證據(jù)。同時(shí)，在腦梗死急性期是否給予葡萄糖一直存在爭(zhēng)議，有報(bào)道認(rèn)為應(yīng)用葡萄糖能提高腦的能量代謝，但也有研究表明缺氧后給予葡萄糖不利于神經(jīng)功能恢復(fù)[2]。本研究旨在應(yīng)用參芎葡萄糖注射液治療ACI，并動(dòng)態(tài)觀察治療前后外周血IL-33和動(dòng)靜脈血糖差值(Da-jvGlu)的變化，探討其對(duì)缺血后神經(jīng)功能的保護(hù)作用以及對(duì)腦能量代謝的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 系2019年1月-2019年5月在入住本院神經(jīng)內(nèi)科的ACI患者126例，符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實(shí)。均為首次發(fā)病，病程<48 h。分為治療組和正常對(duì)照組，治療組給予參芎葡萄糖注射液+常規(guī)治療7 d。根據(jù)腦梗死體積，將治療組126例患者分為以下3個(gè)亞組：(1)大體積梗死組(梗死灶>10 cm3)：共34例，其中男16例，女18例；年齡51～79歲，平均(61.5±10.2)歲；(2)中等體積梗死組(5～10 cm3)：共23例，其中男11例，女12例；年齡52～73歲，平均(62.3±9.6)歲；(3)小體積梗死組(<5 cm3)：共69例，其中男36例，女33例；年齡50～77歲，平均(61.9±11.5)歲。正常對(duì)照組：系同期健康體檢者10例，男6例，女4例；年齡51～77歲，平均(63.7±12.8)歲。排除有糖尿病、明顯肝腎功能不全或心功能衰竭，嚴(yán)重的感染或惡性疾病，近4 w有潛在的感染體征及癥狀，外科手術(shù)和外傷史。半個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)阿司匹林、他汀類(lèi)降脂藥及ACEI類(lèi)降壓藥的患者。入組患者均簽署知情同意書(shū)，并通過(guò)吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 治療組患者于入院后48 h，正常對(duì)照組均為同期本院健康體檢者，清晨空腹抽取靜脈血5 ml，離心取上清液，標(biāo)本-20 ℃保存。血清IL-33的含量測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)IL-33水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。Da-jvGlu的測(cè)定：靜脈空腹血糖值通過(guò)全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，動(dòng)脈血糖值通過(guò)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)，二者差值作為動(dòng)靜脈血糖差。

2 結(jié) 果

2.1 各組ACI患者治療前后血清IL-33變化比較(見(jiàn)表1) 發(fā)病1 d治療組各亞組血清IL-33與正常對(duì)照組比較，大體積腦梗死組IL-33水平顯著增高(P<0.05)；小體積和中等體積腦梗死組無(wú)顯著差異(P>0.05)。靜脈給予參芎葡萄糖注射液+常規(guī)治療7 d后，治療組各亞組血清IL-33與1 d組比較，大體積腦梗死組IL-33水平無(wú)顯著變化(P>0.05)；小體積和中等體積腦梗死組的IL-33均顯著增高(P<0.05)。

2.2 各組治療前后Da-jvGlu變化比較(見(jiàn)表2) 發(fā)病1 d治療組各亞組Da-jvGlu與對(duì)照組相比，大體積腦梗死組Da-jvGlu顯著增高(P<0.05)；小體積和中等體積腦梗死組無(wú)顯著差異(P>0.05)。靜脈給予參芎葡萄糖注射液+常規(guī)治療7 d后，治療組各亞組Da-jvGlu與1 d組相比無(wú)顯著差異 (P>0.05)。

表1 ACI患者各組治療前后血清IL-33變化與正常對(duì)照組及組間比較

表2 ACI患者各組治療前后動(dòng)靜脈血糖差變化與正常對(duì)照組及組間比較

3 討 論

參芎葡萄糖注射液是目前臨床上治療ACI應(yīng)用較為廣泛的中草藥之一，它由鹽酸川芎嗪和丹參水溶性提取物構(gòu)成，且每100 ml含葡萄糖5.0 g。前者是在中藥川芎的根莖中提取出的活性生物堿單體，能減少腦缺血時(shí)氧自由基生成，可保護(hù)腦組織免受內(nèi)皮損傷和缺血再灌注損傷，具有抗氧化、抗炎及抗神經(jīng)元凋亡作用，并可起到促進(jìn)腦復(fù)蘇的功能。同時(shí)它還能有效抑制血小板聚集、阻滯鈣離子通道、擴(kuò)張血管，起到一定的腦血流調(diào)節(jié)作用，改善患者腦灌注量。丹參水溶性提取物具有多種組分，丹參素是其中最主要的藥效成分，它通過(guò)降低腦的整體含水量和腦脊液體積來(lái)降低顱內(nèi)壓，抑制血栓形成，減輕腦水腫，降低血液的凝固性而起到活血化淤的作用[3]。

IL-33是在2005年發(fā)現(xiàn)的白介素家族成員。而其受體為1989年發(fā)現(xiàn)ST2[3]。IL-33具有雙重功能，一種是結(jié)合染色體的轉(zhuǎn)錄因子，另一種是傳統(tǒng)的細(xì)胞因子，被認(rèn)為是危險(xiǎn)信號(hào)的“警報(bào)”[4,5]。IL-33/ST2信號(hào)通路廣泛存在于多種組織和細(xì)胞中，在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，參與了多種人類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)制[6]。有大量證據(jù)支持炎癥參與了ACI致病過(guò)程。當(dāng)ACI發(fā)生時(shí)，外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使血腦屏障受損，從而使激活的外周免疫細(xì)胞穿透并聚集在缺血腦組織內(nèi)，進(jìn)一步加重神經(jīng)功能損傷[7]。同時(shí)，腦內(nèi)外的炎癥反應(yīng)通過(guò)產(chǎn)生另一部分炎癥介質(zhì)來(lái)下調(diào)促炎因子的“壞”作用，如細(xì)胞因子，它能促進(jìn)清除ACI后的壞死碎片，減輕缺血組織損傷[8]。因此，ACI后的炎癥反應(yīng)具有雙重效應(yīng)。炎癥可能會(huì)加重卒中后的腦細(xì)胞損傷，但也可能有助于修復(fù)過(guò)程[9]。炎癥細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子是具有相反作用的兩大類(lèi)細(xì)胞因子，它們貫穿于ACI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程?，F(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)顯示，減少促炎細(xì)胞因子和增加抗炎細(xì)胞因子與較低的NIHSS評(píng)分和較小的梗死面積相關(guān)[9]，提示兩種細(xì)胞因子之間的平衡決定了ACI的易感性和預(yù)后，抗炎因子的表達(dá)可減輕缺血組織損傷。所以，這兩類(lèi)細(xì)胞因子的生物標(biāo)志物可以作為ACI的早期診斷以及預(yù)后指標(biāo)。

本研究中，我們通過(guò)比較ACI患者應(yīng)用參芎葡萄糖注射液治療前后炎癥因子IL-33的變化，發(fā)現(xiàn)小體積和中等體積腦梗死組與正常對(duì)照組相比，無(wú)顯著差異，我們考慮可能是這部分患者炎癥反應(yīng)均較輕的原因，但是IL-33在急性期大體積腦梗死組中卻顯著增高，這可能提示IL-33水平能夠反映ACI的嚴(yán)重程度，因此我們推測(cè)IL-33可能主要參與了促炎癥反應(yīng)過(guò)程。國(guó)外學(xué)者曾報(bào)道了IL-33/ST2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)[10]，同時(shí)它也是許多炎癥反應(yīng)疾病的靶點(diǎn)[11]。IL-33/ST2信號(hào)肽激活可起到意想不到的促炎癥反應(yīng)。所以如果我們能找到一種對(duì)抗IL-33促炎作用的藥物，就可以最大限度地減少梗死面積，增加缺血性卒中的治療窗口。在所有患者都經(jīng)過(guò)了為期1 w的藥物治療后，我們發(fā)現(xiàn)大體積腦梗死患者IL-33無(wú)繼續(xù)增高，而其他兩個(gè)治療組的IL-33水平確有明顯增高，這提示經(jīng)過(guò)參芎葡萄注射液治療后，IL-33的促炎效應(yīng)逐漸減弱，對(duì)神經(jīng)組織保護(hù)效應(yīng)逐漸增強(qiáng)，說(shuō)明該藥可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)及興奮性氨基酸對(duì)腦細(xì)胞的毒性而發(fā)揮修復(fù)腦功能的作用。

多年以來(lái)有關(guān)急性期缺血性腦損傷與葡萄糖代謝之間的利弊關(guān)系仍沒(méi)有統(tǒng)一定論。腦組織的供能物質(zhì)主要是葡萄糖，它是維持細(xì)胞活動(dòng)、神經(jīng)遞質(zhì)合成和神經(jīng)突觸必不可少的能量來(lái)源，并且?guī)缀跞垦恨D(zhuǎn)運(yùn)至腦中[12]。腦內(nèi)存在葡萄糖敏感神經(jīng)元，最早是在20世紀(jì)60年代被描述的，包括“葡萄糖興奮”和“葡萄糖抑制”兩類(lèi)神經(jīng)元[13]，主要位于鄰近腦室的區(qū)域，如下丘腦和腦干，因這些區(qū)域是神經(jīng)元的細(xì)胞核所在的位置，所以這些神經(jīng)元的興奮活動(dòng)對(duì)葡萄糖水平的變化很敏感，并且在能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要的中樞控制作用[14]所以腦缺血的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致局部腦組織氧氣供應(yīng)不足和糖代謝發(fā)生異常，從而造成神經(jīng)功能缺損[15]。在對(duì)新生兒缺血缺氧腦病的研究中，增加葡萄糖的供給可以降低腦損傷的程度進(jìn)一步支持了該觀點(diǎn)[2]。本研究中的治療藥物每100 ml含葡萄糖5.0 g，通過(guò)治療前后比較再次證實(shí)在急性期治療前后患者動(dòng)靜脈葡萄糖差值變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明急性期給予少量含糖溶液并未影響葡萄糖代謝，間接反映葡萄糖代謝相對(duì)穩(wěn)定，進(jìn)一步更深入的研究應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察患者血乳酸、腦氧代謝等指標(biāo)變化以了解腦能量代謝情況。綜上所述，急性期腦梗死患者應(yīng)用參芎葡萄糖注射液治療后可調(diào)整血清IL-33水平抑制促炎作用，并促進(jìn)腦細(xì)胞損傷的修復(fù)和再生；同時(shí)并未干擾治療前后體內(nèi)葡萄糖代謝水平。