李 博，張 琰，雷 娜, 文微微

腦白質(zhì)疏松(Leukoaraiosis，LA)即皮質(zhì)下或腦室周圍的腦白質(zhì)出現(xiàn)斑片狀、斑點(diǎn)狀改變，主要病變表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生脫髓鞘改變。LA是導(dǎo)致老年人自理能力降低的重要因素，且與卒中發(fā)病密切相關(guān)[1]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，LA可致患者出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒[2]。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床認(rèn)為可能與炎癥、飲酒、動(dòng)脈粥樣硬化等存在關(guān)聯(lián)[3]。近年來，研究提示，腎功能受損可能與LA病變有關(guān)[4]。胱抑素C(Cys-C)在評估腎功能中應(yīng)用廣泛，它被證實(shí)是腦血管病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其異常變化可能促進(jìn)、加重腦血管病變[5]。此外，維生素D可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，對血管平滑肌增殖存在抑制作用。25-羥基維生素D[25(OH)D]可反映機(jī)體維生素D水平的變化，在炎癥介導(dǎo)影響下，可致維生素D含量下降，削弱其對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，引起LA病變[6]。LA病變嚴(yán)重度對其預(yù)后影響非常大，本研究主要觀察血清25(OH)D與Cys-C是否與LA病變程度存在關(guān)聯(lián)，為該病治療提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2018年2月-2020年2月收治的LA患者130例，根據(jù)患者的LA嚴(yán)重度，分成輕度組(n=43)、中度組(n=45)以及重度組(n=42)。納入同期于我院體檢的健康體檢者40例作為對照組。LA嚴(yán)重度評價(jià)[7]：參考Fazekas標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，腦白質(zhì)表現(xiàn)為局灶性受損為輕度，計(jì)1分；早期融合性病灶為中度，計(jì)2分；彌漫性融合性病灶為重度，計(jì)3分。研究方案獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，4組基線資料比較無差異(P>0.05)(見表1)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)LA患者：①行頭部MRI、CT檢查，提示存在LA病變；②皮質(zhì)下或腦室周圍的腦白質(zhì)出現(xiàn)斑片狀、斑點(diǎn)狀改變，病灶直徑≥5 mm；③意識清醒，具備一定認(rèn)知功能；④簽署知情同意書。(2)對照組：①性別、年齡等基線資料與LA患者匹配；②經(jīng)體檢提示身體健康狀況良好；③簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患佝僂病、甲狀腺異常等代謝性疾?。?2)患重癥肌無力、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；(3)近期有鈣劑、維生素制劑應(yīng)用史；(4)患腦梗死等其他神經(jīng)系統(tǒng)??；(5)重度感染；(6)患惡性腫瘤；(7)心、肺等臟器嚴(yán)重受損；(8)既往有精神病史。

1.3 方法 所有納入者在就診或體檢當(dāng)日，采集3 ml空腹靜脈血，在受檢者空腹?fàn)顟B(tài)操作，行離心處理，時(shí)間為15 min，轉(zhuǎn)速為3500 r/min，分離血清，存放于低溫冰箱等待測定，離心半徑=10 cm。經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定血清25(OH)D水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。經(jīng)免疫比濁法檢測血清Cys-C水平，試劑盒由賽默飛世爾公司提供。比較4組受檢者的血清25(OH)D、Cys-C水平，分析二者間的相關(guān)性。經(jīng)蒙特利爾認(rèn)知評價(jià)量表(MoCA)評價(jià)LA患者的認(rèn)知功能，分析血清25(OH)D、Cys-C與MoCA評分的相關(guān)性以及血清25(OH)D、Cys-C與LA嚴(yán)重程度的相關(guān)性。MoCA量表評分[8]：包括延遲回憶、語言、視空間與執(zhí)行力、定向力、抽象思維、注意力、命名7個(gè)項(xiàng)目，共計(jì)30分。若總分<26分，則提示存在認(rèn)知障礙；≥26分提示無認(rèn)知障礙。如果受檢者受教育時(shí)間不超過12 y，則總分需加1分，校正偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 4組血清25(OH)D、Cys-C水平比較 輕度、中度、重度組的血清25(OH)D均低于對照組，且重度組低于中度、輕度組;中度組低于輕度組(P<0.05)。輕度、中度、重度組的血清Cys-C均高于對照組，且重度組高于中度、輕度組;中度組高于輕度組(P<0.05)(見表2)。

2.2 LA患者血清25(OH)D與Cys-C的相關(guān)性 在130例LA患者中，平均血清25(OH)D為(50.93±19.76)nmol/L，平均血清Cys-C為(1.58±0.56)mg/L。經(jīng)Pearson線性相關(guān)分析提示，血清25(OH)D與Cys-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.767，P<0.05)。

2.3 血清25(OH)D、Cys-C與MoCA評分的相關(guān)性 在130例患者中，平均MoCA評分為(26.92±4.34)分。經(jīng)Pearson線性相關(guān)分析提示，血清25(OH)D與MoCA評分呈正相關(guān)(r=0.588，P<0.05)，血清Cys-C與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.694，P<0.05)。

2.4 血清25(OH)D、Cys-C對LA加重的評估價(jià)值 將中、重度患者視為LA加重，平均血清25(OH)D、Cys-C分別為(45.32±3.04)nmol/L、(1.55±0.14)mg/L。血清25(OH)D、Cys-C評估LA加重的AUC分別為0.760(標(biāo)準(zhǔn)誤=0.043，P<0.001，95%CI0.674～0.845，最佳界值=47.500 nmol/L，敏感度=75.50%，特異性=76.50%)、0.749(標(biāo)準(zhǔn)誤=0.749，P<0.001，95%CI0.659～0.839，最佳界值=1.408 mg/L，敏感度=75.50%，特異性=72.00%)。ROC曲線(見圖1、圖2)。

2.5 LA加重的危險(xiǎn)因素分析 以表3中各變量為自變量X，以LA是否加重作為因變量Y，經(jīng)Logistic回歸模型行量化賦值，其中兩項(xiàng)血清指標(biāo)以上述得出的最佳界值為界進(jìn)行賦值。結(jié)果顯示，血清Cys-C增高、血清25(OH)D減低是LA加重的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表3)。

2.6 血清25(OH)D、Cys-C與LA程度的相關(guān)性 利用Fazekas評分標(biāo)準(zhǔn)反映LA程度，與血清25(OH)D、Cys-C進(jìn)行相關(guān)性分析。經(jīng)Pearson線性相關(guān)分析提示，血清25(OH)D與LA病變程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.666，P<0.05)，血清Cys-C與LA病變程度呈正相關(guān)(r=0.840，P<0.05)。

表1 4組基線資料比較

表2 4組血清25(OH)D、Cys-C水平比較

表3 LA加重的危險(xiǎn)因素分析

圖1 血清25(OH)D評估LA加重的ROC曲線

圖2 血清Cys-C評估LA加重的ROC曲線

3 討 論

LA發(fā)病隱匿，其被認(rèn)為與步態(tài)、認(rèn)知障礙、卒中等存在關(guān)聯(lián)，可導(dǎo)致癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，在腦白質(zhì)缺血非常嚴(yán)重的情況下，可能引起抑郁、尿便障礙等表現(xiàn)，對其生活質(zhì)量影響較大[9]。由于該病早期缺乏典型癥狀，為了盡早確診，臨床需尋求敏感性、特異性高的指標(biāo)對其進(jìn)行評估，了解LA發(fā)病與進(jìn)展情況，為臨床治療提供依據(jù)。維生素D對鈣磷代謝有調(diào)節(jié)作用，可對骨質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，此外，其還對內(nèi)皮細(xì)胞生成存在抑制作用，能導(dǎo)致腎素-血管緊張素降低，從而對血管病變狀態(tài)產(chǎn)生影響[10]。Cys-C在正常生理狀態(tài)下非常穩(wěn)定，炎癥也不易對其產(chǎn)生影響。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C與動(dòng)脈粥樣硬化存在關(guān)聯(lián)，且參與了腦血管病變[11]。

本次結(jié)果顯示，與健康者相比，LA患者的血清Cys-C均增高，而血清25(OH)D均下降，且隨著患者LA程度越重，血清Cys-C水平越高，25(OH)D水平越低。25(OH)D能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能改善，其能反映維生素D含量的變化，當(dāng)機(jī)體內(nèi)維生素D水平低下時(shí)，可增加內(nèi)皮細(xì)胞功能受損風(fēng)險(xiǎn)，為腦小血管病的發(fā)生提供條件，導(dǎo)致LA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。Cys-C被證實(shí)可導(dǎo)致血管壁受損，一旦其表達(dá)失衡，則會(huì)誘發(fā)或加重動(dòng)脈粥樣硬化，從而促進(jìn)LA發(fā)生[13]。LA患者血腦屏障受損，導(dǎo)致腦脊液內(nèi)Cys-C釋放入血，上調(diào)血清Cys-C水平。而血清Cys-C越高，越可能將凝血級聯(lián)反應(yīng)激活，致小血管受損，增加血腦屏障損害程度，形成惡性循環(huán)，最終致LA進(jìn)展加速。因此，血清Cys-C增高與25(OH)D的缺失能增加LA發(fā)生與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示，血清25(OH)D與Cys-C為負(fù)相關(guān)，表明隨著25(OH)D含量越低，Cys-C含量越高。血清25(OH)D對炎癥通路有阻斷作用，且能對淋巴細(xì)胞增殖進(jìn)行有效抑制，促使炎癥因子生成減少，降低腦損傷程度[14]。當(dāng)25(OH)D含量下降后，促炎因子含量上調(diào)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，血腦屏障完整性則被破壞。而Cys-C在血清中的表達(dá)上調(diào)，也會(huì)導(dǎo)致血腦屏障受損，或加重局部組織受損程度[15]?；谏鲜鰴C(jī)制，可推測在血清25(OH)D降低與Cys-C增高的共同作用下，導(dǎo)致患者血腦屏障進(jìn)一步受到破壞，使血漿內(nèi)大分子物質(zhì)到達(dá)腦組織，誘發(fā)腦血管病變，致LA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加。

認(rèn)知功能損害在LA患者中常見，其機(jī)制在于LA可將與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)纖維聯(lián)絡(luò)途徑阻斷[16]。本研究利用MoCA評分對患者認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)，該量表可靠性高，結(jié)果顯示血清25(OH)D與其呈正相關(guān)，血清Cys-C與之呈負(fù)相關(guān)，即血清25(OH)D越高，認(rèn)知功能越好，而血清Cys-C越高，患者認(rèn)知功能越差。Cys-C增高可促進(jìn)淀粉樣斑塊形成，為神經(jīng)細(xì)胞變性、凋亡提供條件，這提示其表達(dá)含量的變化與認(rèn)知障礙密切相關(guān)[17]。25(OH)D嚴(yán)重缺乏時(shí)，可增加腦血管病風(fēng)險(xiǎn)，對認(rèn)知功能也有一定影響[18]。二者共同作用，在異常表達(dá)下能促進(jìn)認(rèn)知功能損害。

本結(jié)果顯示，血清25(OH)D、Cys-C對LA加重具有良好的評估作用，AUC均超過0.70，且二者為LA加重的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)二者與LA病變程度存在關(guān)聯(lián)。25(OH)D與Cys-C對內(nèi)皮細(xì)胞的影響機(jī)制完全不同，前者可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，而后者可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損。25(OH)D的低表達(dá)與Cys-C高表達(dá)能共同致內(nèi)皮細(xì)胞損害，削弱大腦調(diào)節(jié)功能，破壞血腦屏障，導(dǎo)致LA進(jìn)展。本研究最終證實(shí)，血清25(OH)D、Cys-C與LA程度有相關(guān)性，隨著25(OH)D表達(dá)越低，Cys-C表達(dá)越高，LA病變程度越重。這主要的機(jī)制在于，Cys-C能引起炎癥反應(yīng)，且可促進(jìn)血管變性，導(dǎo)致微小栓子生成，增加毒素釋放量，致血腦屏障損害，反復(fù)循環(huán)導(dǎo)致LA進(jìn)展[19]。而25(OH)D減低可削弱其對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)功能，促進(jìn)血腦屏障受損，也為了LA進(jìn)展提供了條件[20]。二者相互影響，在共同作用下加重LA病變嚴(yán)重度。因此，臨床可考慮針對這類患者補(bǔ)充維生素D，并給予藥物治療抑制Cys-C水平，改善病情。

綜上，血清25(OH)D、Cys-C水平與LA進(jìn)展密切相關(guān)，其中25(OH)D減低、Cys-C增高會(huì)促進(jìn)LA加重，在這種情況下，二者相互作用，通過影響血腦屏障功能，致LA病變進(jìn)一步進(jìn)展。