孟心怡，呂敬雷，周 杰，吳 昊，趙仁亮

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指由于各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像綜合征，影像學(xué)上表現(xiàn)主要為新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死(recent small subcortical infarcts,RSSI)、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hypertensity,WMH)、血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces,EPVS)、微出血(cerebral microbleeds,CMBs)以及腦萎縮等[1]。CSVD是一種與年齡密切相關(guān)的疾病，是老年人認(rèn)知能力下降和功能喪失的主要原因之一[2]。近年來(lái)，CSVD和心源性栓塞的發(fā)病率均不斷增高，心源性栓塞患者腦灌注不足及炎性因子水平升高等因素也可促進(jìn)CSVD的發(fā)生和發(fā)展[3,4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，EPVS、WMH及CMBs等與認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)[2]，然而，研究影像學(xué)標(biāo)記物的聯(lián)合效應(yīng)對(duì)認(rèn)知功能的影響的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。Staals等[5]提出了總CSVD評(píng)分，通過(guò)對(duì)頭部MRI的4種CSVD特征來(lái)評(píng)估總體負(fù)擔(dān)的嚴(yán)重程度。本研究旨在探討CSVD的總體負(fù)擔(dān)與房顫相關(guān)性卒中患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，為早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防認(rèn)知障礙提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡位于40～80歲之間;(2)發(fā)病7 d以內(nèi)的急性腦梗死患者，根據(jù)TOAST病因分型為心源性栓塞型，與房顫病因相關(guān);(3)房顫根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南標(biāo)準(zhǔn)定義，并經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖或經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖、動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)為房顫[6];(4)CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死；小動(dòng)脈閉塞型腦梗死；其他不明原因型腦梗死;(2)既往有明確腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血史;(3)精神異常、焦慮或抑郁狀態(tài);(4)非血管性癡呆或伴有其他原因所致認(rèn)知異常的疾病;(5)不能配合認(rèn)知功能檢查，視力或聽(tīng)力較差者;(6)存在MRI禁忌證，不能行頭部MRI檢查者;(7)一般情況較差，合并嚴(yán)重的臟器功能障礙者。

1.2 資料收集及神經(jīng)心理學(xué)檢查

1.2.1 一般臨床資料收集 收集患者的血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史)及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(年齡、性別、受教育年限等)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白 膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖。符合條件的患者入院后同時(shí)進(jìn)行NIHSS評(píng)分及CHA2DS2-VASc評(píng)分。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 總體認(rèn)知功能評(píng)價(jià)使用MoCA量表[8]，其中包括視空間與執(zhí)行能力(5分)、命名(3分)、注意力(3分)、計(jì)算(3分)、語(yǔ)言(3分)、抽象(2分)、定向力(6分)、延遲回憶(5分)8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，≥26分為正常，受教育年限≤12 y，加1分，共計(jì)30分。應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)排除假性認(rèn)知功能損害。

1.3 影像學(xué)檢查方法和CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分 使用美國(guó)GE公司SignaHD 3.0T強(qiáng)超導(dǎo)磁共振掃描儀進(jìn)行頭部MRI檢查，包括T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)、DWI以及磁敏感加權(quán)成像(SWI)，并由2名影像科醫(yī)生和2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生閱片記錄腦梗死部位以及進(jìn)行磁共振CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分，包括腔隙、WMH、CMBs和EPVS。具體評(píng)分細(xì)則如下[5]：(1)WML：早期融合的深部 WMH(Fazekas評(píng)分為2～3)或不規(guī)則的已延伸到深部白質(zhì)的腦室旁WMH(Fazekas評(píng)分為3)，評(píng)為1分[9]；(2)腔隙數(shù)目≥1個(gè)，評(píng)為1 分；(3)深部和幕下CMBs≥1個(gè)，評(píng)為1分；(4)中度到廣泛(>10個(gè))的EPVS，評(píng)為1分。CSVD總體負(fù)擔(dān)總分為0～4分，評(píng)分越高提示CSVD損害越重。

2 研究結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基線特征 研究期間共收集入組患者168例，其中男性121例，女性47例；年齡在48～80歲之間，平均(68.97±7.93)歲。CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)定結(jié)果顯示：12例(7.14%)患者為0分；45例(26.78%)為1分；62例(36.9%)為2分；46例(27.38%)為3分；3例(1.78%)為4分，因4分組例數(shù)較少，本研究將3分組和4分組合并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中，認(rèn)知功能正常62例(36.90%)，有認(rèn)知功能損害106例(63.10%)。

2.2 不同CSVD的總體負(fù)擔(dān)評(píng)分組之間的臨床資料比較 將168例入組患者按MRI上CSVD的總體負(fù)擔(dān)程度分為4組并進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示：4組在年齡、高血壓史、吸煙史、MOCA評(píng)分、CHA2DS2-VASc評(píng)分比較上有差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。性別、糖尿病史、高脂血癥、飲酒史及血液檢查結(jié)果的之間的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MOCA評(píng)分中位數(shù)水平隨CSVD總體負(fù)擔(dān)呈下降趨勢(shì)，說(shuō)明隨著CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分越高，認(rèn)知損害程度越重(見(jiàn)表1)。通過(guò)Spearman相關(guān)性分析對(duì)認(rèn)知功能評(píng)估進(jìn)行比較，CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分和MOCA評(píng)分之間的相關(guān)系數(shù)值r為-0.336，說(shuō)明CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分和MOCA評(píng)分之間呈顯著的負(fù)相關(guān)，表明CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)分越高，MoCA評(píng)分越低，表示認(rèn)知功能損害越重。

2.3 不同認(rèn)知功能組臨床資料的比較 168例患者中認(rèn)知功能正常為62例(36.90%)，有認(rèn)知功能損害為106例(63.10%)。兩組在年齡、飲酒史、吸煙史、CHA2DS2-VASc評(píng)分，CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分、額葉及丘腦部位梗死比較上有差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、NIHSS評(píng)分及血液檢查結(jié)果和其余部位梗死的比較上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)；具體分析可知：有認(rèn)知障礙組的年齡平均值(72.69)明顯高于無(wú)認(rèn)知障礙組(62.63)。有認(rèn)知障礙組飲酒史、吸煙史的比例(68.87%、69.81%)明顯高于無(wú)認(rèn)知障礙組(50.00%、48.31%)。額葉(P=0.000)及丘腦(P=0.026)部位發(fā)生梗死在兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明年齡、吸煙史、飲酒史、CHA2DS2-VASc評(píng)分和CSVD總體負(fù)擔(dān)可能是房顫相關(guān)性卒中患者認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素，額葉及丘腦部位梗死的患者發(fā)生認(rèn)知障礙的概率更高。將P<0.05作為自變量，有無(wú)認(rèn)知障礙為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、CHA2DS2-VASc評(píng)分、額葉梗死是房顫相關(guān)性卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

2.4 不同CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分與認(rèn)知功能子項(xiàng)比較 對(duì)168例患者進(jìn)行不同的CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)分與認(rèn)知功能子項(xiàng)的比較發(fā)現(xiàn)：不同CSVD評(píng)分樣本對(duì)于視空間和執(zhí)行能力、語(yǔ)言及延遲回憶共3項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)于命名、注意力、計(jì)算力、抽象、定向力共5項(xiàng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表4)。說(shuō)明不同CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分的房顫相關(guān)性卒中患者的認(rèn)知域損害主要為視空間與執(zhí)行能力、語(yǔ)言及延遲回憶能力，隨著CSVD負(fù)擔(dān)評(píng)分值越高，視空間與執(zhí)行能力、語(yǔ)言及延遲回憶等認(rèn)知功能障礙越重。

表1 不同CSVD的總體負(fù)擔(dān)評(píng)分組之間的臨床資料比較

表2 不同認(rèn)知功能組臨床資料的比較

表3 認(rèn)知功能障礙的多因素Logistic分析

表4 不同CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分與認(rèn)知功能子項(xiàng)比較

3 討 論

CSVD是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的常見(jiàn)臨床、影像綜合征，CSVD引起的認(rèn)知功能障礙可占血管性癡呆的36%～67%[10]，其影像學(xué)特征作為標(biāo)志物，在認(rèn)知障礙的早期預(yù)測(cè)和診斷中尤為重要。心源性栓塞型腦梗死是急性缺血性腦卒中的重要類型之一，房顫是心源性栓塞最常見(jiàn)的病因。房顫可能通過(guò)大腦低灌注、炎癥、氧化應(yīng)激、無(wú)癥狀性腦梗死(silent brain infarction,SBI)、腦白質(zhì)損害、CMBs、EPVS等機(jī)制導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[11]。而在不伴有腦梗死的人群中，房顫也是發(fā)生認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。深入探討CSVD與房顫相關(guān)性卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙的關(guān)系，對(duì)早期診斷及治療認(rèn)知障礙具有重要意義。

CSVD的發(fā)生與多種因素有關(guān)。例如，高齡、高血壓、糖尿病、吸煙等[13]，而這些因素同樣可導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生[14]。在一項(xiàng)與房顫相關(guān)的卒中研究中發(fā)現(xiàn)，與無(wú)CMBs的患者相比，有CMBs的患者年齡更大、心力衰竭、高血壓和出血性卒中的發(fā)生率也更高[15]。Verhaaren[16]等研究發(fā)現(xiàn)高血壓與腔隙性梗死、WMH、CMBS的發(fā)生與進(jìn)展密切相關(guān)，有高血壓病史的患者CSVD評(píng)分也較高[17]。本研究結(jié)果顯示，年齡、高血壓史和吸煙史可能是房顫相關(guān)性卒中患者CSVD總體負(fù)擔(dān)的重要危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果相符，但本研究結(jié)果未顯示性別、糖尿病、高脂血癥差異對(duì)CSVD總體負(fù)擔(dān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較小，所選人群局限有關(guān)，尚有待前瞻性大樣本的研究資料證實(shí)。

腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙的原因與不同程度的CSVD損害密切相關(guān)。例如，WMH與認(rèn)知、精神障礙及預(yù)后密切相關(guān)，可引起焦慮、抑郁，嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、大小便障礙等[18]。CMBs不僅可以增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，還可引起認(rèn)知功能下降，多個(gè)微出血灶與視覺(jué)障礙、執(zhí)行和語(yǔ)言流利度有關(guān)[19]，微出血灶的數(shù)量越多，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重[20]。Jie等[21]研究發(fā)現(xiàn)，深部及腦葉區(qū)域的CMBs與認(rèn)知功能下降相關(guān)，混合區(qū)域的CMBs與記憶和加工速度下降呈強(qiáng)相關(guān)性。EPVS與年齡、高血壓和WMH、腦淀粉樣血管病有關(guān)[22]， EPVS的數(shù)量增多可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，特別是非文字推理和視覺(jué)空間能力[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SBI與房顫產(chǎn)生的微栓子有關(guān)，房顫患者發(fā)生SBI的概率是非房顫患者的3倍，多見(jiàn)于皮質(zhì)下及腦深部區(qū)域，更易造成額葉功能受損[11]，損害語(yǔ)言、情感及執(zhí)行能力[5,23,24]。本研究結(jié)果顯示，CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分越高，MoCA總分越低，不同CSVD評(píng)分對(duì)于視空間和執(zhí)行能力、語(yǔ)言及延遲回憶方面呈現(xiàn)出顯著差異性，提示CSVD的總負(fù)擔(dān)評(píng)分與房顫相關(guān)性卒中人群認(rèn)知障礙的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，評(píng)分越高，視空間與執(zhí)行能力、語(yǔ)言及延遲回憶方面損害越重。

不同腦梗死部位發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)不同。Kandiah等[25]研究顯示，額葉、基底節(jié)及丘腦發(fā)生腦梗死的患者比其他部位更易出現(xiàn)認(rèn)知障礙。Leszczynski等[26]認(rèn)為丘腦是連接與記憶相關(guān)的海馬區(qū)和與注意力相關(guān)的額-頂葉網(wǎng)絡(luò)之間的樞紐，在學(xué)習(xí)記憶、執(zhí)行功能，注意力方面具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，額葉及丘腦部位梗死與房顫相關(guān)性卒中患者認(rèn)知障礙的發(fā)生相關(guān)，原因在于額葉及丘腦中含有大量的神經(jīng)纖維與神經(jīng)遞質(zhì)以調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，梗死后可造成不同程度的認(rèn)知功能障礙及其他神經(jīng)功能缺損[27]。因此，根據(jù)腦卒中患者的MRI結(jié)果判斷梗死部位，可提前評(píng)估認(rèn)知功能障礙發(fā)生的可能性，從而早期識(shí)別和管理認(rèn)知障礙。

CHA2DS2-VASc評(píng)分既往主要用于對(duì)非瓣膜房顫患者腦卒中的危險(xiǎn)分層，評(píng)分越高，卒中風(fēng)險(xiǎn)越高。Mayasi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評(píng)分和WMH的Fazekas評(píng)分之間存在顯著相關(guān)，與評(píng)分較低的患者相比，CHA2DS2-VASc評(píng)分為8分和9分的受試者更常出現(xiàn)WMH病變；年齡越大，CHA2DS2-VASc評(píng)分越高，更常出現(xiàn)CMBs及嚴(yán)重的腦白質(zhì)融合。本研究結(jié)果顯示納入的房顫患者CHA2DS2-VASc評(píng)分與CSVD評(píng)分及認(rèn)知障礙有關(guān)，CHA2DS2-VASc評(píng)分水平隨CSVD總體負(fù)荷呈上升趨勢(shì)，有認(rèn)知障礙組的CHA2DS2-VASc評(píng)分水平高于無(wú)認(rèn)知障礙組，考慮原因?yàn)镃HA2DS2-VASc評(píng)分中的危險(xiǎn)因素與發(fā)生CSVD及認(rèn)知障礙的血管危險(xiǎn)因素相似，與既往的研究結(jié)果相符[28]。

綜上所述，本研究是國(guó)內(nèi)首次探討了CSVD 總體負(fù)擔(dān)與房顫相關(guān)性卒中患者認(rèn)知障礙的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CSVD總體負(fù)擔(dān)評(píng)分是腦小血管病影像學(xué)評(píng)估手段，CSVD總體負(fù)擔(dān)與房顫相關(guān)性卒中患者認(rèn)知障礙有關(guān)。提示我們對(duì)于臨床上合并有CSVD的房顫相關(guān)性卒中患者，應(yīng)注意評(píng)估其認(rèn)知功能，以便制定綜合的防治措施，改善患者臨床預(yù)后。