王軼卿，夏憶瑋，張書凡，吳丹紅，吳衛(wèi)文，丁 晶，程 忻，董 強

腦小血管病是一組由于累及腦小動脈、微動脈、小靜脈、微靜脈和毛細(xì)血管而導(dǎo)致的相關(guān)臨床、病理學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)的疾病[1]腦小血管病在臨床上很常見，但卻很少被規(guī)范的診斷，一方面因為其臨床表現(xiàn)太多樣，既可以有卒中樣表現(xiàn)，同時也能表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、運動障礙、情緒障礙等[2]，故很難從單從臨床表現(xiàn)上給出腦小血管病的診斷。另一方面由于目前腦小血管病的發(fā)病機制還不明確,雖然現(xiàn)有腦小血管病影像標(biāo)志物的磁共振特征可以根據(jù)STRIVE標(biāo)準(zhǔn)(ST andards for reportIng vascular changes on euroimaging)[3]來界定，但同樣的影像學(xué)表現(xiàn)也可以出現(xiàn)在正常衰老的人群中，所以如何去定義正常與異常的界限需要大規(guī)模的隊列研究來給出回答。國外已經(jīng)建立了許多基于社區(qū)人群的腦小血管病隊列，如美國的Framingham Offspring Study、Cardiovascular Heart Study;法國的3C Dijon Study、荷蘭的Rotterdam Scan Study;奧地利的Austrian Stroke Prevention Study等。并通過這些研究發(fā)現(xiàn)在正常老年人群中腔隙、白質(zhì)高信號、腦微出血和血管周圍間隙患病率分別為8%～28%[4]、39%～96%[5]、3%～24%[6]、 91%～100%[7,8]。但有隊列比較研究提示中國人群中融合的白質(zhì)高信號患病率高于白種人[9]，所以考慮到人種和危險因素的差別，我們并不能完全參考國外的患病率。

目前，國內(nèi)已建立的用于腦小血管病的社區(qū)隊列僅有北京的順義隊列、江蘇的泰州隊列、香港的亞臨床腦部病灶風(fēng)險指數(shù)(Risk Index for Subclinical Brain Lesions，RISK)隊列和臺灣的宜蘭隊列。本研究旨在建立一個上海的老年人群社區(qū)隊列，明確上海地區(qū)老齡人口的腦小血管病的現(xiàn)狀，并為今后的前瞻性研究建立隊列基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究，自2016年8月起在上海市靜安區(qū)、閔行區(qū)、青浦區(qū)3個區(qū)對滿足入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的老人進(jìn)行招募。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)定居上海，年齡≥50歲；(2)無臨床腦卒中史及癡呆史；(3)自愿加入本研究并簽署之情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有磁共振禁忌證；(2)行動不便、無法獨立配合完成本研究者；(3)既往有腦腫瘤等腦部占位性疾病或非小血管性白質(zhì)病變(如多發(fā)性硬化)病史；(4)既往有其他神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病病史，或伴嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。

至2019年10月，共招募到933名受試者，并對其進(jìn)行臨床資料的收集與建檔。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(批件號：2016-359)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 應(yīng)用統(tǒng)一設(shè)計的臨床研究登記表收集入組者的一般及臨床資料，包括年齡、性別、文化程度及高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒等危險因素。采集受試者的空腹血用于檢測血糖、糖化血紅蛋白、血脂等指標(biāo)。

1.2.2 影像采集與評估 靜安區(qū)中心醫(yī)院采用GE Discovery MR750 3.0T掃描儀;閔行區(qū)中心醫(yī)院采用Siemens MAGNETOM Skyra 3.0T掃描儀;青浦區(qū)中心醫(yī)院2017年采用GE Signa HDe 1.5T掃描儀;2018年起采用UIH uMR 770 3.0T掃描儀采集磁共振影像。3家中心主要采集的影像序列包括：T1WI、T2WI、FLAIR、DWI和SWI。

各項腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物的定義參照STRIVE腦小血管病神經(jīng)影像研究標(biāo)準(zhǔn)[3]。評價的指標(biāo)及評價方法如下：(1)腔隙(Lacune)：為位于皮質(zhì)下、圓形或卵圓形，直徑3～15 mm，充滿液體的空腔(信號與腦脊液相似)，邊緣在FLAIR上可見強化，范圍與穿支小動脈區(qū)域的既往急性皮質(zhì)下小梗死或出血灶相符。統(tǒng)計個數(shù)。(2)白質(zhì)高信號(White matter hyperintensity，WMH)：為白質(zhì)區(qū)域直徑不一的異常信號，T2、FLAIR高信號，T1等或低信號。依據(jù)FAZEKAS評分[10]標(biāo)準(zhǔn)對腦室旁和深部白質(zhì)病變分別評分(0～3分)，兩部分評分相加計算總分(0～6分)。(3)腦微出血(cerebral microbleed,CMB)：為T2*-梯度回波序列(GRE)或SWI序列上，圓形或卵圓形的低或無信號區(qū)域，直徑2～5 mm(最大可至10 mm)。依據(jù)MARS評分標(biāo)準(zhǔn)[11]對小腦幕下、大腦深部及腦葉的微出血分別計數(shù)，并統(tǒng)計總數(shù)。(4)血管周圍間隙(perivascular spaces,PVS)：為沿血管走行、充滿液體的間隙，在MR各序列上信號強度與腦脊液相似，可表現(xiàn)為線性或直徑<3 mm的圓形、卵圓形區(qū)域。應(yīng)用半定量法[12]對位于中央半卵圓區(qū)和基底節(jié)區(qū)的PVS分別計數(shù)(兩側(cè)半球取重的一側(cè))：0分=無;1分=0～10個;2分=10～20個;3分=21～40個;4分=>40個。PVS總分=中央半卵圓區(qū)PVS評分+基底節(jié)區(qū)PVS評分。(5)腦小血管病總體評分：對于存在以下4種情況的各記1分并計算總分，磁共振上有一個及以上腔隙、腦室旁或深部有Fazekas≥2分的白質(zhì)高信號、任意部位有腦微出血、PVS總分≥3分。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)分析 對于描述性統(tǒng)計結(jié)果，分類變量采用頻數(shù)和百分比表示，非正態(tài)的連續(xù)變量以中位數(shù)(median)和四分位數(shù)間距(Inter Quartile Range,IQR)表示。比較靜安、青浦、閔行3個中心基線資料間的差異，分類變量采用卡方檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用獨立樣本非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗。應(yīng)用單因素分析(卡方檢驗)先對所有危險因素與腦小血管病影像標(biāo)志物進(jìn)行相關(guān)性分析，進(jìn)而對于年齡、目前吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常用多因素二元Logistic回歸模型，調(diào)整其他危險因素以消除混雜因素的影響。統(tǒng)計分析結(jié)果以優(yōu)勢比(OR值，95%CI)表示。所有統(tǒng)計分析均應(yīng)用SPSS 25.0軟件完成，P<0.05時認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3中心臨床資料比較 總共招募的933名受試者中，63人未完成磁共振，最終納入統(tǒng)計的受試者共870人，年齡范圍53～89歲，中位年齡68歲，其中男性占40.2%。3個中心的入選人群在年齡、性別、吸煙、BMI、認(rèn)知評估及情緒評分分布上存在統(tǒng)計學(xué)差異，但在高血壓、血脂異常、糖尿病及飲酒方面無顯著差異(見表1)。

2.2 腦小血管病影像標(biāo)志物及腦小血管病評分 在所有受試者中，腔隙、Fazekas評分≥2的腦室旁白質(zhì)高信號、深部白質(zhì)高信號的發(fā)現(xiàn)率分別為17.6%、25.0%、18.9%。任意部位腦微出血的發(fā)現(xiàn)率為27.8%，血管周圍間隙PVS半定量評分≥3的人數(shù)占34.4%。按10歲為一個年齡層劃分，可以觀察到幾乎所有影像學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)率均隨年齡升高而升高(見表2)。綜合以上4個影像標(biāo)志物計算腦小血管病總體評分發(fā)現(xiàn)，在50～59年齡層中，只有7.7%的人評分大于1。而隨著年齡層增加，總體評分逐漸升高，當(dāng)年齡大于等于70歲后，90%以上的人總體評分在0～3分(見表3)。

2.3 腦小血管病影像標(biāo)志物與血管病危險因素的相關(guān)性 在對血管病相關(guān)危險因素與各影像標(biāo)志物采用多因素Logistic回歸分析并校正后發(fā)現(xiàn)，年齡和高血壓幾乎與所有腦小血管病影像標(biāo)志物均呈顯著正相關(guān)。年齡每增長10 y，發(fā)現(xiàn)腔隙的風(fēng)險是之前的1.35倍，發(fā)現(xiàn)Fazakas≥2的腦室旁白質(zhì)高信號及深部白質(zhì)高信號的風(fēng)險分別是之前的2.39、2.09倍，發(fā)現(xiàn)任意部位腦葉微出血的風(fēng)險是之前的1.51倍。相較于非高血壓人群，高血壓人群的發(fā)生腔隙、腦室旁白質(zhì)高信號、深部白質(zhì)高信號、任意部位微出血、血管周圍間隙的風(fēng)險分別是1.98、1.67、1.76、1.91和1.45倍(見表4)。

表1 3中心臨床資料的比較

表2 腦小血管病影像標(biāo)志物的年齡分層發(fā)現(xiàn)率

表3 不同年齡層的腦小血管病總體評分

表4 腦小血管病影像標(biāo)志物與血管病危險因素的相關(guān)性

表5 國內(nèi)社區(qū)隊列中腦小血管病影像標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)率

3 討 論

本研究是一項基于社區(qū)老年人群的隊列研究，受試者既往無卒中病史，與國內(nèi)現(xiàn)有的社區(qū)隊列研究[9,13～17](見表5)得出的范圍4.7%～32.6%一致，但腦微出血的患病率27.8%略高于國內(nèi)9.1%～21.1%的范圍，這一方面可能因為SWI對于微出血的發(fā)現(xiàn)率高于T2*GRE;另一方面也可能源于危險因素的差異，同樣采用SWI序列的順義和宜蘭隊列的平均年齡和高血壓患病率都低于本研究。對于白質(zhì)高信號的評估，本研究及國內(nèi)大部分研究均采用Fazekas≥2分，即以磁共振發(fā)現(xiàn)融合白質(zhì)病灶為判定標(biāo)準(zhǔn)。順義隊列的腦室周圍白質(zhì)高信號72.1%、深部白質(zhì)高信號65.4%的發(fā)現(xiàn)率主要是因為其未對腦白質(zhì)病變程度進(jìn)行規(guī)定，這也說明了在老年人群中發(fā)現(xiàn)Fazekas=1的點狀白質(zhì)高信號可能是一個常見情況而并非有病理意義[5]。國內(nèi)隊列對于血管周圍間隙的研究和報道還較少，僅有的兩項研究[14.15]發(fā)現(xiàn)直徑<3 mm的擴(kuò)大血管周圍間隙發(fā)現(xiàn)率為100%，而直徑≥3 mm的擴(kuò)大血管周圍間隙的患病率范圍在19%～27.8%。本研究中直徑小于3 mm的血管周圍間隙發(fā)現(xiàn)率為96.5%，結(jié)果與順義隊列相似，其中65.5%的受試者PVS總分在0～2分，PVS總分≥3占34.4%,≥4的受試者僅占10.7%，提示在老年人群中PVS總分≥4可能有臨床意義。

本研究計算了腦小血管病的總體評分，相較于單個影像標(biāo)志物，磁共振上發(fā)現(xiàn)多個影像標(biāo)志物時更高度提示腦小血管病的診斷。在本研究中，50～59歲人群中92.3%的人有0～1個影像標(biāo)志物;60～69歲人群中93.1%的人有0～2個影像標(biāo)志物;70～79歲人群中95.2%有0～3個影像標(biāo)志物，提示在每個年齡層中高于大部分人(90%或95%)總體腦小血管病得分的評分可能更有臨床意義。

在對于腦小血管病危險因素的探究中，本研究的結(jié)論與以往國內(nèi)外隊列研究的結(jié)論一致，即年齡和高血壓是腦小血管病各項標(biāo)志物最主要的危險因素。傳統(tǒng)的心腦血管高危因素如吸煙、糖尿病、血脂異常與小血管病影像標(biāo)志物未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，這可能是因為傳統(tǒng)心腦血管疾病相關(guān)的血管大都是大動脈、中動脈，其病理機制也大多與動脈粥樣硬化相關(guān)。而腦小血管病的病理改變主要為小動脈硬化、脂質(zhì)透明變性、纖維素樣壞死，其可能的機制包括血腦屏障功能障礙、血管反應(yīng)性降低、細(xì)胞間液回流障礙[18]，這些都與大血管病理有所區(qū)別?，F(xiàn)有研究還發(fā)現(xiàn)不同部位的腦微出血有著不同的病理機制，腦葉微出血與淀粉樣血管病相關(guān)而深部/幕下微出血與高血壓性血管病變相關(guān)[6,19,20]。本研究對局限于腦葉和局限于深部/幕下的微出血也做了區(qū)分，發(fā)現(xiàn)不僅兩者患病率不同(21.2%和13.0%)，在高血壓患者深部/幕下的微出血的風(fēng)險也高于腦葉微出血(2.6倍與1.7倍)。

本研究的優(yōu)勢在于這是上海地區(qū)第一個腦小血管病社區(qū)隊列，且為統(tǒng)一設(shè)計的多中心隊列研究,具有相對較大的樣本量以及較好的樣本代表性。同時本研究也存在以下不足：首先，本研究是一個橫斷面研究，無法探究各危險因素與腦小血管病影像學(xué)改變的因果關(guān)系;其次，雖然統(tǒng)一了序列，但由于3家醫(yī)院的磁共振機器不同，具體磁共振參數(shù)有區(qū)別，且青浦區(qū)2018年才引進(jìn)了3.0T磁共振用于研究，2018前收錄的161個受試者均采用1.5T磁共振檢查，這可能一定程度上降低了某些影像標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)率。

綜上，本研究明確了上海社區(qū)老齡人口中腦小血管病影像標(biāo)志物的分布情況，發(fā)現(xiàn)該人群中與腦小血管病影像標(biāo)志物相關(guān)的主要危險因素是年齡與高血壓。為更好的臨床診斷腦小血管病及后續(xù)探究小血管病特有的病理機制提供了隊列研究基礎(chǔ)。