趙 旭 程 寧 紀(jì) 民 李本科 呂婷婷

遼寧省大連市第六人民醫(yī)院介入治療科 (遼寧 大連， 116003)

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，我國肝癌發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，且由于早期肝癌缺乏明顯的癥狀，因此患者確診時(shí)通常處于晚期，增加了臨床治療的難度[1，2]。臨床研究顯示，肝癌患者進(jìn)行藥物治療后存活率較高，但是在治療過程中并發(fā)癥較多[3，4]。索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，能夠阻斷機(jī)體惡性腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路，并抑制腫瘤血管的生長，從而達(dá)到殺死惡性腫瘤細(xì)胞的效果?？ㄅ嗨麨I是治療早期肝癌的常用藥物，但是肝癌病灶一般為雙重血供，因此患者采用卡培他濱治療后腫瘤部位發(fā)生側(cè)支循環(huán)供血后容易局部復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的臨床療效。本研究探討索拉非尼二聯(lián)療法和三聯(lián)療法治療早期肝癌患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在我院接受治療的42例早期肝癌患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，對(duì)照組患者應(yīng)用索拉非尼二聯(lián)療法方案，觀察組患者應(yīng)用索拉非尼三聯(lián)療法方案。對(duì)照組患者21例，其中男8例，女13例；年齡31～63歲，平均(45.28±6.10)歲；病程3～15個(gè)月，平均(8.39±1.12)個(gè)月。觀察組患者21例，其中男7例，女14例；年齡29～64歲，平均(45.62±6.34)歲；病程3～14個(gè)月，平均(8.45±1.29)個(gè)月。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，符合相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡18～65歲；②患者經(jīng)肝動(dòng)脈造影、MRI檢查并符合早期肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③患者接受外科手術(shù)治療；④患者及其家屬對(duì)本次研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并其他惡性腫瘤疾??；②患者有肝臟、腎臟嚴(yán)重功能性損傷；③患者有全身性感染疾?。虎苋焉锲?、分娩期、哺乳期婦女。

1.3 治療方法 ①對(duì)照組：索拉非尼(美國拜耳藥業(yè))口服治療，每天2次，每次300 mg，若患者口服后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則將劑量調(diào)整為200 mg。同時(shí)使用奧沙利鉑(賽諾菲圣德拉堡民生制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20100064)100 mg，吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10930105)15 mg，5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字HB1020593)75 mg，采用超乳化碘油20 ml作為栓塞劑，上述藥物根據(jù)患者病灶以及身體實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。②觀察組：奧沙利鉑100 mg，吡柔比星15 mg，5-氟尿嘧啶75 mg，治療方法同對(duì)照組。兩組患者均在進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后7 d左右進(jìn)行射頻消融術(shù)治療，對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)檢查并確認(rèn)患者身體狀況后進(jìn)行治療。射頻消融術(shù)前4 h患者禁食水，采用CT進(jìn)行定位后對(duì)穿刺部位進(jìn)行消毒，采用2%利多卡因5 ml進(jìn)行局部麻醉后采用穿刺針從穿刺點(diǎn)進(jìn)行穿刺，穿刺針型號(hào)為22 G，使用CT確定穿刺針位置后向腫瘤部位穿刺，術(shù)中給予鹽酸異丙嗪鎮(zhèn)痛，術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行24 h監(jiān)護(hù)。

1.4 觀察指標(biāo) ①療效：采用實(shí)體瘤mRESIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]，結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，患者治療總有效率=(CR+PR+SD)÷總例數(shù)×100%。②預(yù)后：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括感染、腹水、出血、膽道損傷。③血清指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、骨橋素(OPN)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生情況 見表2。

表2 兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [n(%)]

2.3 兩組患者治療前后血清指標(biāo) 見表3。

表3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較

2.4 隨訪生存資料分析 所有患者均隨訪至出院后3年，其中共失訪3例(對(duì)照組2例，觀察組1例)，大部分患者隨訪時(shí)間>36個(gè)月，僅4例患者隨訪時(shí)間為30～36個(gè)月，并按截止時(shí)間(2019年9月)對(duì)隨訪結(jié)果做截尾處理。至截止日，對(duì)照組患者死亡6例，3年總生存率0.684。觀察組患者死亡2例，3年總生存率0.900。建立Kaplan Meier生存模型，經(jīng)Logrank檢驗(yàn)，兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4、圖1。

表4 兩組患者生存資料比較

圖1 兩組患者總生存率曲線

3 討論

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)以及局部轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期治療效果差的重要原因，因此對(duì)患者預(yù)后因素及臨床療效進(jìn)行分析具有重要意義[7，8]。惡性腫瘤是受到多種因素、多個(gè)異?；蚬餐l(fā)生作用而導(dǎo)致的最終結(jié)果[9，10]。由于肝癌患者腫瘤結(jié)節(jié)供血主要是由肝動(dòng)脈提供，給予奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶治療容易導(dǎo)致患者肝動(dòng)脈血供阻斷，從而對(duì)肝動(dòng)脈造成損傷。目前關(guān)于索拉非尼的研究報(bào)道爭(zhēng)論較大，主要集中于對(duì)肝癌患者進(jìn)行介入治療前是否應(yīng)該應(yīng)用索拉非尼治療，而索拉非尼在患者體內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤效果需要一定的時(shí)間，因此患者接受治療后可能不會(huì)立即產(chǎn)生效果。索拉非尼作為一種口服的多激酶抑制劑能夠明顯延長肝癌患者的生存時(shí)間，且患者服用后預(yù)后較好，目前已經(jīng)成為肝癌晚期患者的首選治療藥物[11，12]。

本研究觀察組患者臨床療效總有效率顯著高于對(duì)照組，可能原因是索拉非尼能夠通過抑制機(jī)體中的信號(hào)傳導(dǎo)并抑制VEGF以及生長因子受體的通路，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，另外降低腫瘤發(fā)展過程中以及腫瘤新生血管生成的絡(luò)氨酸激酶受體的活性[13]。觀察組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，可能原因是索拉非尼能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長并阻斷腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的發(fā)展，且索拉非尼能夠延長肝癌患者生存時(shí)間并減少不良反應(yīng)的發(fā)生[14]，獲得更好的療效。觀察組患者治療后血清VEGF、OPN、CTGF指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組，可能原因是肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)能夠阻斷患者術(shù)后腫瘤血管再生，另外腫瘤不完全消融會(huì)增加機(jī)體發(fā)生局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。VEGF、OPN、CTGF是反映機(jī)體血液平衡的重要指標(biāo)，臨床上常將上述指標(biāo)作為患者血液平衡的參考依據(jù)?；颊邞?yīng)用肝動(dòng)脈化療栓塞及射頻消融術(shù)能夠改善機(jī)體血液平衡，患者血清指標(biāo)水平明顯下降[15]。索拉非尼能夠有效降低早期肝癌患者血清VEGF、PN、CTGF水平，索拉非尼可以通過作用機(jī)體中的VEGF受體并使VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，從而達(dá)到治療早期肝癌的目的。另外索拉非尼能夠調(diào)控機(jī)體的基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體在缺氧狀態(tài)部分因子表達(dá)過量的情況，促進(jìn)機(jī)體下游基因的轉(zhuǎn)錄效果。經(jīng)3年的隨訪追蹤，兩組患者總生存率差異顯著，提示肝動(dòng)脈化療栓塞及射頻消融術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療早期肝癌能夠獲得良好的臨床療效。