詹淑萍 邱俊霖

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)危象(TS)和糖尿病酮癥酸中毒(DKA)均為內(nèi)分泌代謝科的急癥，單獨(dú)出現(xiàn)時即需引起高度重視，而TS和DKA同時出現(xiàn)較為罕見，易漏診和誤診。目前TS合并DKA的文獻(xiàn)分析較少，本研究通過檢索TS合并DKA的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，并篩選提煉相關(guān)信息，總結(jié)分析TS合并DKA的臨床診治特點(diǎn)，以期提高對本病的認(rèn)識。

資料與方法

1.文獻(xiàn)收集方法：以“甲亢危象”、“甲狀腺功能亢進(jìn)癥危象”、“糖尿病酮癥酸中毒”為檢索詞，檢索PubMed、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)，查詢年限為1985～2019年，通過文獻(xiàn)追溯法查閱原始文獻(xiàn)，提取病例資料進(jìn)行分析。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)TS根據(jù)Burch和Wanofsky制定的TS評分標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行診斷。(2)DKA根據(jù)高血糖(>16.7 mmol/L)、尿酮癥、血?dú)夥治龌蚨趸冀Y(jié)合力(CO2-CP)支持酸中毒進(jìn)行診斷[11]。(3)研究對象為中國內(nèi)地病例。(4)研究類型為涉及TS合并DKA的個案報(bào)道、病例系列研究、療效分析研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、資料不完整病例、動物實(shí)驗(yàn)研究。

3.分析指標(biāo)：提取患者的性別、年齡、省份、臨床癥狀、糖尿病分型、尿酮體、葡萄糖、血?dú)夥治?、甲狀腺功能、治療方法等資料并進(jìn)行描述。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)數(shù)資料以例表示。

結(jié) 果

1.納入分析病例的臨床特征：共獲得文獻(xiàn)9篇[1-9]，納入分析病例10例，分布于我國9個省份。其中，男1例，女9例，年齡17～68歲，中位年齡28.5歲；6例患者首先診斷為甲亢，2例首先診斷為糖尿病，2例為同時發(fā)現(xiàn)甲亢和糖尿病；3例明確診斷為1型糖尿病(T1DM)，1例為妊娠期糖尿病，2例為2型糖尿病(T2DM)，其余4例糖尿病分型不能明確。在發(fā)病誘因方面，2例患者為131碘(131Ⅰ)治療引起，3例患者為不合理使用抗甲亢藥物引起，3例患者為合并感染引起，2例患者為不合理使用降糖藥物引起。10例患者均出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)癥狀；均出現(xiàn)心動過速，其中2例患者出現(xiàn)心力衰竭(簡稱心衰)；9例患者出現(xiàn)發(fā)熱。見表1。

2.納入分析病例的診療過程：10例TS合并DKA患者均接受兼顧TS及DKA的綜合治療方案，得到成功救治。在治療TS過程中，10例患者均接受抗甲亢藥物治療，其中7例使用丙硫氧嘧啶，3例使用甲巰咪唑；10例患者均使用β受體阻滯劑治療，其中9例使用普萘洛爾，1例使用倍他樂克；此外，6例患者使用碘溶液，8例患者使用糖皮質(zhì)激素治療，其中6例使用氫化可的松，2例使用地塞米松。在治療DKA中，10例患者均接受胰島素降糖及大量補(bǔ)液治療，其中6例患者使用碳酸氫鈉糾正酸中毒。1例患者進(jìn)行血液透析治療；3例患者發(fā)生心衰，接受抗心衰治療，嚴(yán)重者進(jìn)行心肺復(fù)蘇、呼吸機(jī)輔助呼吸等治療。見表1。

表1 納入分析病例的臨床特征及診療過程

討 論

TS約占因甲亢而住院患者的10%[12]。TS合并DKA的發(fā)病率較低，本研究納入分析的10例患者散在分布于9個省，其中9例為女性，提示女性更容易發(fā)生TS合并DKA。一項(xiàng)來自西班牙的研究報(bào)道的3例甲亢合并DKA患者也均為女性，考慮原因可能與女性患者自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征Ⅱ型及DKA發(fā)病率高有關(guān)[13]。國外也曾報(bào)道多個TS合并DKA病例[14-16]。本研究組前期研究結(jié)果顯示，DKA患者中出現(xiàn)甲亢者比例為7.5%[17]，但由于DKA癥狀可以掩蓋未診斷的TS，因此可能存在更多病例。

TS合并DKA可發(fā)生于先診斷為甲亢或先診斷為糖尿病的患者，也可發(fā)生在同時診斷的甲亢合并糖尿病的患者中。甲亢與糖尿病有相似的遺傳免疫學(xué)基礎(chǔ)，可以同時起病，也可以先后發(fā)病，臨床上以先有甲亢后出現(xiàn)糖尿病多見。本研究中也是首先診斷為甲亢的病例較多。國內(nèi)學(xué)者報(bào)道了口服藥物治療甲亢療效不佳導(dǎo)致TS合并DKA的病例[4-6]，也有報(bào)道131Ⅰ治療后出現(xiàn)TS合并DKA的病例[1]。較常見的TS誘發(fā)因素為不恰當(dāng)停用抗甲亢藥物及感染(尤其是上呼吸道感染)，131Ⅰ治療很少誘發(fā)TS[18]。有研究結(jié)果顯示，131Ⅰ治療引起的TS僅占0.34%(10/2 975)，從131Ⅰ治療到發(fā)現(xiàn)TS的時間為0.5～20天[19]。本研究納入分析患者的糖尿病分型覆蓋了T1DM、T2DM、妊娠期糖尿病，且以T1DM居多。也有研究證實(shí)甲亢可加速DKA的發(fā)生，尤其是T1DM[13]，原因考慮與甲亢可通過促進(jìn)腸道葡萄糖的吸收、肝糖的輸出等多種機(jī)制來升高血糖有關(guān)。

由于TS與DKA癥狀有類似之處，兩種急癥并存使病情更復(fù)雜。Lin等[15]報(bào)道的1例TS合并DKA患者還發(fā)生了嚴(yán)重的橫紋肌溶解綜合征，提示對TS合并DKA患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血肌酸磷酸激酶測定，以期及早干預(yù)。TS及DKA均可引起心衰，有研究顯示TS合并DKA還可引起心臟驟停[15]。本研究中也有3例患者出現(xiàn)心衰。

此外，TS與DKA可相互影響。DKA可掩蓋發(fā)熱癥狀[20]，導(dǎo)致DKA患者的TS診斷被延誤。嚴(yán)重糖尿病可降低甲狀腺素水平，從而影響DKA患者的TS診斷[21]。本研究組前期研究也證實(shí)，DKA患者FT3水平與HCO3-呈正相關(guān)[22]。且有研究認(rèn)為TS患者的甲狀腺激素水平與未發(fā)生TS的甲亢患者相似，因此認(rèn)為甲狀腺激素水平不是甲亢患者是否發(fā)生TS的診斷依據(jù)[23]。這對同時診斷DKA合并TS造成了困難。

TS合并DKA的早期診斷和早期治療很重要。與DKA診斷主要基于實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不同，TS診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)。在國內(nèi)，北京協(xié)和醫(yī)院將TS分為兩個階段：體溫<39 ℃，脈率<160次/分，伴有多汗、煩躁、嗜睡、食欲減退、惡心及大便次數(shù)增多等定為TS前期；將體溫>39 ℃，脈率>160次/分，伴有大汗淋漓、躁動、譫妄、昏睡或昏迷、嘔吐及腹瀉等定為TS[24]。而在國際上，1993年美國的Burch與Wartofsky提出了的TS評分標(biāo)準(zhǔn)[10]：>45分提示TS，25～45分為TS前期，<25分一般不考慮TS。這個標(biāo)準(zhǔn)目前應(yīng)用最多。而2008年日本學(xué)者提出另一個TS診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)必要條件：FT3和FT4水平升高；(2)癥狀：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;②發(fā)熱,體溫≥38 ℃;③心率≥130次/分;④心衰;⑤胃腸道癥狀。明確診斷為TS需滿足必要條件，且符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加上1個或多個其他癥狀；(2)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但具有3個或以上其他癥狀[25]。本研究納入的病例也符合日本標(biāo)準(zhǔn)。但DKA的癥狀與TS類似，在無甲狀腺功能指標(biāo)提示甲亢未得到控制的情況下，DKA合并TS的診斷應(yīng)該慎重。應(yīng)該優(yōu)先治療基于客觀實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)診斷的DKA，如治療效果不佳，再考慮合并TS，結(jié)合甲狀腺功能指標(biāo)加以診斷。

對于TS合并DKA患者需采用兼顧TS及DKA的綜合治療。β受體阻滯劑雖然會引起血糖升高，但可以降低患者周圍組織對甲狀腺激素和兒茶酚胺的反應(yīng)性及降低心率，推薦使用。但對于低血壓及心率下降明顯的患者慎用，以免引起循環(huán)衰竭。無機(jī)碘不但能快速抑制或阻斷三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)向血液中釋放，也能抑制T4向T3轉(zhuǎn)化，因此患者可以使用碘溶液治療。糖皮質(zhì)激素雖然會引起血糖升高，但可降低甲狀腺激素水平和抑制TSH釋放，故推薦使用。治療DKA除常規(guī)使用胰島素降糖及大量補(bǔ)液治療，嚴(yán)重者還可使用碳酸氫鈉。Lin等[15]研究認(rèn)為，TS合并DKA患者容易產(chǎn)生胰島素抵抗，從而加重或延長DKA發(fā)生，建議增加胰島素用量和及早使用碳酸氫鈉。血液透析因可以清除葡萄糖及甲狀腺激素，可用于治療TS合并DKA[5]。TS合并DKA患者易出現(xiàn)心衰，需要心肺復(fù)蘇及呼吸機(jī)輔助治療等重癥救護(hù)。此外，甲亢、高血糖、胰島素治療均會造成低鉀，治療中需監(jiān)測患者血鉀水平，及時補(bǔ)鉀。

有研究顯示，TS的死亡率為10.7%[25]；而與DKA相關(guān)的死亡率雖已大幅度降低,但仍需引起重視，當(dāng)兩個內(nèi)分泌急癥同時存在時，無疑死亡風(fēng)險(xiǎn)將大大提高。一項(xiàng)納入26例TS合并DKA患者的Meta分析結(jié)果顯示，患者死亡率約為15%(4/26)[26]。

綜上所述，TS合并DKA應(yīng)盡早診斷和治療。甲亢患者出現(xiàn)DKA時，需警惕TS的發(fā)生；同樣，TS患者需注意監(jiān)測血糖以排除DKA。與基于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷DKA不同，TS常基于癥狀診斷，但兩者的臨床表現(xiàn)有類似之處。為避免把單純DKA患者合并甲亢過度診斷為DKA合并TS,建議監(jiān)測甲狀腺功能并在治療DKA中觀察患者病情變化，謹(jǐn)慎診斷TS及進(jìn)行抗TS治療。而對于TS合并DKA患者，需同時治療TS和DKA，可使用β受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素。