秦榕 陳思瑾 黃蕓 張志波 姜華 黃維康 王輝

肝硬化是臨床上常見的慢性肝病，晚期由于合并各種并發(fā)癥，病死率較高。研究表明，有35%～66%的肝硬化患者在消化道出血早期的5～7天并發(fā)細菌感染[1]，出現(xiàn)感染會導(dǎo)致病情惡化，增加治療難度，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。我們通過分析感染對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血(GEVB)患者預(yù)后的影響，以期為指導(dǎo)臨床治療和改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2016年5月～2019年5月我院收治的隨訪信息完整的肝硬化GEVB患者256例，男162例，女94例，年齡24～83歲，平均年齡(56.41±14.32)歲。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)有慢性病毒性肝炎及長期飲酒等病史；(2)肝臟質(zhì)地堅硬且有結(jié)節(jié)感；(3)臨床表現(xiàn)包括門脈高壓和肝功能減退；(4)有肝功能異常。所有患者通過胃鏡檢查明確有食管或胃底靜脈曲張，當(dāng)胃鏡檢查有以下情況之一時，即診斷為食管胃底靜脈曲張出血[3]：(1)靜脈曲張有活動性出血；(2)曲張靜脈表面有“白色血栓頭”；(3)曲張靜脈上覆血凝塊或無其他潛在出血原因的靜脈曲張。滿足以下任意1項標(biāo)準(zhǔn)診斷為感染：(1)血白細胞及中性粒細胞升高；(2)降鈣素原升高；(3)病原學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)病原微生物；(4)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)陽性病灶。排除有嚴(yán)重的心、腦、肺等器質(zhì)性病變或惡性腫瘤的患者。本研究通過我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2．方法：通過查閱病歷資料收集患者信息，包括性別、年齡、肝硬化病因、病史(糖尿病、高血壓)、合并癥(感染、肝性腦病、腹腔積液、腎功能衰竭)、實驗室檢查指標(biāo)[白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、血肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)]、內(nèi)鏡治療情況、β受體阻滯劑使用情況、Child-Pugh分級，并計算終末期肝病模型(MELD)評分。Child-Pugh分級包含肝性腦病、血清膽紅素、腹腔積液、凝血酶原時間及血清白蛋白濃度5項指標(biāo)，每個指標(biāo)根據(jù)不同情況按1、2、3分記分后相加，總分最低為5分，最高為15分，再根據(jù)評分結(jié)果將肝功能分為A、B、C 3級，得分越高，提示肝臟儲備功能越差。MELD評分=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[血肌酐(mg/dl)]+6.4×病因(膽汁性或酒精性為0,其他為1)[4]。根據(jù)預(yù)后將患者分為生存組(169例)和死亡組(87例)，比較兩組患者的臨床資料；再根據(jù)是否發(fā)生感染分為感染組(82例)和非感染組(174例)，比較兩組患者的生存情況。

結(jié) 果

1.死亡組和生存組患者臨床資料比較：死亡組中合并糖尿病、感染、腹腔積液及Child-Pugh分級為C級患者比例及MELD評分、INR均明顯高于生存組，接受內(nèi)鏡治療患者比例低于生存組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 死亡組和生存組患者臨床資料比較[例，(%)]

2.肝硬化GEVB患者生存預(yù)后的影響因素分析：COX多因素回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病、感染、Child-Pugh分級為B和C級、MELD評分較高是影響肝硬化GEVB患者生存預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05),其中感染組相對于非感染組生存時間的HR值為1.687(95%CI1.071～2.658，P=0.024)。見表2。

表2 肝硬化GEVB患者預(yù)后影響因素的COX多因素回歸分析

3.感染組和非感染組患者生存情況比較：感染組患者的生存期為20.01～26.11個月，中位生存期為23.06個月；非感染組患者的生存期為28.86～32.07個月，中位生存期為30.47個月。感染組患者生存期明顯短于非感染組(P<0.001)。見圖1。

圖1 感染組和非感染組患者生存曲線

4．不同感染部位死亡情況：感染部位死亡率最高為敗血癥(14例)，其次為呼吸道感染(12例)、腹腔感染(10例)、泌尿道感染(4例)、胃腸道感染(2例)、其他部位感染(2例)。

討 論

GEVB是肝硬化患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，GEVB患者也可能發(fā)生其他并發(fā)癥，如低血容量性休克、感染或肝衰竭。當(dāng)出現(xiàn)感染，尤其是吸入性肺炎和敗血癥時，會加劇患者肝功能惡化，同時體內(nèi)大量病原體繁殖，導(dǎo)致一系列炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時全身多個臟器受損，引發(fā)多臟器功能衰竭[5]，最終導(dǎo)致死亡。盡管在過去20年中，學(xué)者們對門靜脈高壓癥的病理生理認(rèn)識有所提高，但肝硬化GEVB患者的死亡率仍然很高，約為20%[6]。Augustin等[7]研究表明，與食管靜脈曲張破裂出血發(fā)生后6周內(nèi)的死亡風(fēng)險相關(guān)因素包括Child-Pugh分級、MELD評分、腎衰竭、細菌感染。本研究對肝硬化GEVB患者的死亡風(fēng)險因素進行分析發(fā)現(xiàn)，感染是影響其生存預(yù)后的獨立危險因素之一，合并感染相對于未合并感染患者生存時間的HR值為1.687，合并感染患者死亡率高達53.66%，且生存時間明顯縮短。本研究還發(fā)現(xiàn)Child-Pugh分級為B、C級和MELD評分較高也是影響肝硬化GEVB患者生存預(yù)后的獨立危險因素。有研究結(jié)果顯示，Child-Pugh分級為B、C級患者容易發(fā)生感染，從而進一步加重肝功能惡化，導(dǎo)致患者預(yù)后更差[8]，與本研究結(jié)果一致。

有文獻報道，20%的消化道出血住院患者存在細菌感染[9]，而肝硬化消化道出血患者細菌感染的發(fā)生率更高，達30%～60%[9-10]。本研究結(jié)果顯示，肝硬化患者如出現(xiàn)GEVB，其感染發(fā)生率高達32.03%。分析原因可能是：(1)在靜脈曲張破裂出血發(fā)生時，肝內(nèi)Kupffer細胞的殺傷力及肝臟蛋白質(zhì)合成能力均下降，患者機體免疫力及對病原體的抵抗能力下降[11]，且胃腸道黏膜供血不足，屏障功能下降，腸道內(nèi)殘留的淤血為細菌繁殖提供了良好環(huán)境，這些細菌可以通過腸道屏障進入腹腔、淋巴液甚至血液中，引發(fā)患者感染相關(guān)癥狀；(2)侵襲性操作如胃鏡下治療在一定程度上會破壞黏膜的完整性，為病原菌入侵提供了通路，進而增加感染發(fā)生率。此外，感染也會誘發(fā)肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如GEVB，其原因是肝硬化時，細菌易穿透腸壁，進入門靜脈系統(tǒng)或體循環(huán)，形成菌血癥和內(nèi)毒素血癥[12]，從而引起炎性細胞因子大量分泌，干擾全身和內(nèi)臟血液動力學(xué)，導(dǎo)致門靜脈壓力升高和凝血功能障礙加重，加劇肝功能惡化，最終導(dǎo)致靜脈曲張破裂出血[13]。除血流動力學(xué)不穩(wěn)定外，細菌感染還會加重食管胃靜脈曲張的嚴(yán)重程度并增加再出血率[10]，這也是合并細菌感染會增加肝硬化GEVB患者死亡率的主要原因。

目前有研究顯示，肝硬化GEVB合并敗血癥的患者6周死亡率最高，其次是合并肺炎和自發(fā)性腹膜炎者[14]。本研究收集的病例為近3年死亡的患者，結(jié)果表明，敗血癥仍然是引起高死亡率的合并癥。

綜上所述，合并感染對肝硬化GEVB患者的生存率、長期預(yù)后影響較大。為減少肝硬化GEVB患者并發(fā)感染，臨床醫(yī)生應(yīng)加強宣教，保護易感人群，防止長期臥床造成呼吸道分泌物的聚積。如出現(xiàn)感染，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗和臨床經(jīng)驗選擇敏感抗生素以控制感染，改善患者生存預(yù)后。