張 侗，鄭曙琴

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的一種高度流行并發(fā)癥之一。一般來說糖尿病病程在10年以上，常會(huì)有明顯的臨床糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生，據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示DPN在糖尿病患者中的患病率最高可達(dá)96%[1]，且近年來的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)，是糖尿病患者非創(chuàng)傷性截肢的最主要原因之一，給糖尿病患者帶來巨大的痛苦[2]。臨床上，DPN主要表現(xiàn)為糖、脂質(zhì)代謝紊亂，繼而誘發(fā)細(xì)胞增生以及微血管病變，臨床主要表現(xiàn)為四肢麻木、疼痛等感覺異常和肢體無力的運(yùn)動(dòng)障礙，進(jìn)展嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為糖尿病足甚至壞疽，甚者可致殘、致死[3]。西醫(yī)治療此病大多采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等對(duì)癥治療，尚缺乏特異性的治療措施，亦無特效治療方法和藥物，且多數(shù)藥物均有一定的不良反應(yīng)，故單純運(yùn)用西藥很難取得理想效果，目前以中西醫(yī)結(jié)合為最佳治療方案[4]。

糖尿病周圍神經(jīng)病變可歸于中醫(yī)“消渴痹證”范疇，是消渴病日久不愈、病情遷延而發(fā)病。此病具有“久”“痛”“頑”“雜”等特點(diǎn)，與久病入絡(luò)相關(guān)，《素問·繆刺論》言：“今邪客于皮毛，入舍于孫絡(luò)，留而不去，閉塞不通，不得入于經(jīng)，流溢大絡(luò)而生奇病”，所以又可將其歸于“絡(luò)病”范疇[5]。從經(jīng)絡(luò)臟腑辨證上看，此病的主要病位在經(jīng)絡(luò)，其病機(jī)可劃分為不通則痛與不榮則痛。消渴日久產(chǎn)生痰、濕、瘀等實(shí)邪瘀滯絡(luò)道，脈絡(luò)不通則見肢體麻木、疼痛等證。消渴日久氣血虧虛，經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)，不榮則痛則出現(xiàn)乏力、疼痛、四肢溫度下降、肌膚干燥等證[6]。

目前基于數(shù)據(jù)挖掘探討糖尿病周圍神經(jīng)病變的組方用藥規(guī)律已有很多研究，本研究從通絡(luò)法著手，以中醫(yī)文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，參考現(xiàn)代醫(yī)家治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療方法，借用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)探討通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的組方規(guī)律，為臨床治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集

檢索策略：進(jìn)入CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫；高級(jí)檢索以“中醫(yī)藥”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”以及“糖尿病周圍神經(jīng)病變”為檢索詞，檢索期限2010年1月-2020年5月；以人工篩選的方式選取運(yùn)用“通絡(luò)法”治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)，共檢索和收錄83首方劑，建立數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案、臨床試驗(yàn)研究；②不同作者對(duì)同一位醫(yī)家進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)僅選取1篇(方劑組成選基本方)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、Meta分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等類型的文獻(xiàn)；②采用中藥注射劑或中醫(yī)外治法進(jìn)行治療；③中藥復(fù)方記錄不全，或僅記載藥物，無藥物劑量。符合上述1項(xiàng)即排除。

1.3 中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化

為保證數(shù)據(jù)的可靠準(zhǔn)確，以《中藥大辭典》為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所收錄文獻(xiàn)中涉及的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，使其更加可靠，如：“黑順片”統(tǒng)一為“炮附子”，“元胡”統(tǒng)一為“延胡索”，“熟地”統(tǒng)一為“熟地黃”等。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘

運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)，將所檢符合要求的方藥錄入其中建立數(shù)據(jù)庫，為保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，由雙人對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分別核實(shí)。通過軟件中“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”等方式，對(duì)所檢方劑進(jìn)行分析，如藥物出現(xiàn)頻次、藥物性味歸經(jīng)等。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫的83首方劑中131味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)使用頻率最高達(dá)65次，最低僅1次。其中頻次>15的中藥共有7味，排在前五位的分別是黃芪、當(dāng)歸、雞血藤、川芎、赤芍(表1)，出現(xiàn)頻率20%以上藥物有17位。其中養(yǎng)血活血藥包括當(dāng)歸、雞血藤、赤芍；活血化瘀藥包括牛膝、桃仁、紅花、地龍、水蛭；行氣通脈藥包括黃芪、白術(shù)健脾；黃芪補(bǔ)益三焦之陽氣，當(dāng)歸補(bǔ)血和營(yíng)。氣為血之帥，氣行則血行，體現(xiàn)了氣與血的關(guān)系，以及“治病必求于本”的理念，同時(shí)更是順應(yīng)了 DPN發(fā)病“氣血虧虛不榮則痛”與“不通則痛”的虛實(shí)病機(jī)。

表1 通絡(luò)法治療DPN的藥物頻次 (n)

2.2 通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物功效分類及使用頻次

從用藥分布來看，以活血化瘀、補(bǔ)虛藥出現(xiàn)頻率最高，而其中補(bǔ)虛藥又以補(bǔ)氣補(bǔ)血之品多見，功效包括活血、化瘀、補(bǔ)氣、養(yǎng)血等，解表藥位居其后?？紤]到糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)是“陰虛為本，燥熱為表”，而DPN是在糖尿病的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，故陰虛日久化熱，耗傷津液，導(dǎo)致氣血津液虧虛，氣虛推動(dòng)無力易發(fā)生瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)導(dǎo)致不通則痛，血虛不能濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)發(fā)生不通則痛；燥熱內(nèi)盛，損傷脾胃，中土受損，津液運(yùn)化失司，水濕內(nèi)停，同時(shí)燥熱耗傷津液，煎灼津液為痰，痰瘀互結(jié)，加重不榮則痛。同時(shí)外感濕熱或寒濕，日久煉濕成痰，阻滯氣機(jī)運(yùn)行，形成瘀血，形成痰濕瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)。加之“消渴”日久不愈，久病入絡(luò)，陰陽俱損，發(fā)為瘀血，可見瘀血既是病理因素，又是病理產(chǎn)物[7]，故在DPN治療的過程中，通絡(luò)法非常重要。蟲類藥搜風(fēng)透骨，具有良好的通絡(luò)作用，可改善患者四肢麻木疼痛等癥狀。見表2。

2.3 組方規(guī)律

對(duì)所納入的83首方劑進(jìn)行組方分析，以總結(jié)“組方規(guī)律”。將“支持度”設(shè)為25、“置信度”設(shè)為0.6，從而得到表3，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行規(guī)律分析得到表4?？梢姵霈F(xiàn)頻率最高的 2味藥對(duì)為黃芪-當(dāng)歸、雞血藤-黃芪；3味藥組合為雞血藤-黃芪-當(dāng)歸。當(dāng)歸、雞血藤均具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛等功效，對(duì)于因血虛導(dǎo)致的不通則痛；血瘀導(dǎo)致的不榮則痛均有明顯療效，且藤類藥能深入脈道精髓，可到達(dá)肢體遠(yuǎn)端改善肢體酸麻疼痛。黃芪甘、微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣健脾利尿消腫等功效，補(bǔ)氣以行滯，對(duì)于經(jīng)絡(luò)不通的糖尿病周圍神經(jīng)病變，氣行則血行，血行則經(jīng)絡(luò)通。

表2 通絡(luò)法治療DPN的藥物功效分類與使用頻次

表3 常見藥對(duì) (n)

表4 規(guī)則分析

2.4 藥物四氣、五味及歸經(jīng)

四氣五味為中藥的偏性，中醫(yī)運(yùn)用藥物偏性糾正身體陰陽平衡。本研究對(duì)所納入方劑的四氣五味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以指導(dǎo)臨床用藥。根據(jù)系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，四氣從多到少依次為溫、寒、平、涼、熱(表5)。消渴痹證陽虛型是臨床常見類型，中醫(yī)認(rèn)為，人體各種功能均是陽氣的體現(xiàn)，消渴日久，陰損及陽，陽氣失于溫煦、推動(dòng)，氣化無力，致血脈不利、水液不化，最終導(dǎo)致瘀血痰濁叢生[8]。這與本研究中溫藥使用頻率不謀而合，溫藥能溫化痰濁，溫經(jīng)通絡(luò)。五味從多到少依次是甘、苦、辛、酸、咸、澀，《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出“辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰”，指出了甘味為陽有緩急的作用，對(duì)于DPN的不榮疼痛具有榮養(yǎng)作用，辛甘化陽對(duì)于不通則痛具有溫通作用；歸經(jīng)從多到少依次是肝、脾、心、腎、肺、胃、膀胱、大腸、膽、心包、小腸、三焦(表6)。肝藏血、脾統(tǒng)血、心主血對(duì)于血液的體內(nèi)運(yùn)行與對(duì)經(jīng)絡(luò)的營(yíng)養(yǎng)至關(guān)重要。

表5 四氣、五味頻次統(tǒng)計(jì) (n)

表6 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) (n)

2.5 新方分析

對(duì)所錄入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，依托系統(tǒng)熵層析聚類分析，將“相關(guān)度”設(shè)置為10、懲罰度設(shè)為2，進(jìn)行分析，提取結(jié)果得到新組合，用EXCEL格式導(dǎo)出。見表7。

表7 聚類分析

3 討論

3.1 通絡(luò)法的應(yīng)用

《素問·調(diào)經(jīng)論篇》指出：“五臟之道，皆出于經(jīng)隧，以行血?dú)狻Ｑ獨(dú)獠缓?，百病乃變化而生，是故守?jīng)隧焉。”經(jīng)絡(luò)的循行不僅可溝通臟腑、體表以及肢節(jié)官竅，更是將整個(gè)機(jī)體聯(lián)合成一個(gè)密不可分的整體，還可反映機(jī)體的生理及病理變化。朱丹溪指出：“麻為氣不至，木為血不榮，氣血不足，則麻木不仁。”《脈絡(luò)論》指出：“絡(luò)脈遍布全身，是廣泛分布在臟腑組織間的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，而廣義絡(luò)脈可分為氣絡(luò)和脈絡(luò)兩種?！比~天士提出“大凡絡(luò)虛，通補(bǔ)最宜”之說。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病日久，導(dǎo)致絡(luò)脈不通是DPN的根本病因，對(duì)于有形痰瘀阻滯導(dǎo)致的不通則痛運(yùn)用活血化痰通絡(luò)法治療；對(duì)于糖尿病日久經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)導(dǎo)致的不榮則痛則運(yùn)用補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)法治療。在臨床上兩種方法治療DPN往往都能取得滿意的療效。

3.1 糖尿病周圍神經(jīng)病變的中醫(yī)病機(jī)

糖尿病周圍神經(jīng)病變是因糖尿病日久，耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛出現(xiàn)不榮則痛，或血行瘀滯，脈絡(luò)痹阻所致不通則痛，按照氣虛挾瘀或陰虛挾瘀→氣陰兩虛挾瘀→陰陽兩虛挾痰瘀經(jīng)絡(luò)受阻的規(guī)律而演變[9]。同時(shí)不通則痛與不榮則痛常同時(shí)出現(xiàn)，這與本研究中運(yùn)用補(bǔ)氣、養(yǎng)血、活血、化痰以通經(jīng)的藥物頻率不謀而合。

3.2 用藥規(guī)律

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)家運(yùn)用通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的83首方劑經(jīng)行分析，使用頻率超過15次的藥物有17種。基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析，得到17種常用藥對(duì)、1組3味藥物組合，并對(duì)藥物四氣五味、歸經(jīng)進(jìn)行分析，對(duì)不通則痛引起的DPN疼痛，不榮則痛引起的DPN酸麻進(jìn)行了多角度分析，討論了通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的組方用藥規(guī)律，為臨床提供了借鑒和參考。

3.3 新方分析

通過軟件進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類分析，挖掘出核心組合和候選的新方組合。分析得到3個(gè)潛在的新方組合。新方1：由白僵蠶、黃精、威靈仙、生地、麥冬、白術(shù)組成，具有益氣養(yǎng)陰、祛風(fēng)濕通絡(luò)的功效，適合于氣血兩虛、風(fēng)濕阻絡(luò)的患者，通過補(bǔ)益氣血、祛風(fēng)濕之法達(dá)到通經(jīng)絡(luò)的功效。糖尿病日久導(dǎo)致氣血兩虛，氣虛則體內(nèi)水液無法正常運(yùn)行，導(dǎo)致水濕的產(chǎn)生阻滯經(jīng)絡(luò)出現(xiàn)麻涼刺痛，本方針對(duì)這一證型的病因病機(jī)得出治療新方。從單味藥物來看也是所選方劑中出現(xiàn)頻次較高的藥物，并且展現(xiàn)出一系列關(guān)聯(lián)性，說明益氣與活血的藥物組合對(duì)于治療此證效果甚佳。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，白僵蠶具有降低血糖、抗凝、抗血栓、促進(jìn)微循環(huán)的作用[10]。新方2：由桃仁、川芎、紅花、茯苓、山藥、澤瀉、丹皮組成，具有健脾利水、活血通絡(luò)的功效，痰濁是糖尿病發(fā)病的土壤，瘀血痰濁是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理基礎(chǔ)[11]。此方適用于形體肥胖、脾虛痰濕壅盛、痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)不通的患者，痰瘀祛則百脈得以宣通，經(jīng)絡(luò)得以通暢，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示桃仁、紅花對(duì)藥具有降低血糖、改善末端血液循環(huán)[12]、促進(jìn)微小血管修復(fù)等療效[13]。新方3：由附子、細(xì)辛、干姜、忍冬藤、牛膝、炙甘草組成，具有溫經(jīng)散寒的功效，糖尿病日久導(dǎo)致陽氣虧虛，陽虛寒凝，靜脈阻滯，則經(jīng)絡(luò)不榮則痛和不通則痛同時(shí)出現(xiàn)，此方適合于素體陽虛、經(jīng)絡(luò)失于溫養(yǎng)的患者，陽氣充足則氣血運(yùn)行通暢。參考現(xiàn)代藥理研究，附子、干姜具有延緩細(xì)胞凋亡、提高細(xì)胞活性、促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)等作用[14]。新方從中醫(yī)不同角度治療DPN，符合現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究結(jié)果。

綜上所述，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，對(duì)運(yùn)用通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)分析，對(duì)治療該病該證治法有了更深入的了解。隨著現(xiàn)代社會(huì)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，在現(xiàn)代數(shù)據(jù)系統(tǒng)的支持下，本研究希望能結(jié)合臨床醫(yī)師的理解分析，對(duì)運(yùn)用通絡(luò)法從不通則痛與不榮則痛兩方面治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的用藥更精確、到位，為糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床及科學(xué)研究提供新的參考依據(jù)，通過該平臺(tái)深入分析挖掘組方用藥規(guī)律，為臨床研發(fā)新藥提供技術(shù)支持。