王雅文，王雪峰，馬明星，宋 潔

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

腎病綜合征是多種因素導(dǎo)致通過(guò)腎小球基底膜能力增強(qiáng)，從而使尿液中損失大量蛋白，在小兒泌尿系統(tǒng)疾病中較為常見(jiàn)，其發(fā)病率在小兒腎臟疾病中繼急性腎炎之后，且逐年增長(zhǎng)[1]。兒童腎病綜合征病程遷延難愈，最長(zhǎng)可進(jìn)入成年期，慢性腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)極大。按照病因分為原發(fā)性、繼發(fā)性、先天性，其中90%以上的兒童為原發(fā)性腎病綜合征(Primary nephrotic syndrome，PNS)[2]。臨床常采用糖皮質(zhì)激素治療兒童PNS，大部分患兒激素治療有效，但仍有部分患兒由于激素耐藥、激素依賴等原因治療效果不佳，會(huì)出現(xiàn)反復(fù)感染及頻復(fù)發(fā)[3]，嚴(yán)重影響患兒生存質(zhì)量。祖國(guó)醫(yī)學(xué)將PNS歸屬于“水腫”范疇，且多屬于陰水。近年來(lái)，中醫(yī)治療PNS得到了較好療效，筆者將臨床治療經(jīng)驗(yàn)及中醫(yī)理論結(jié)合，對(duì)現(xiàn)代文獻(xiàn)進(jìn)行研究分析，試探尋兒童PNS的基本證候及用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)治療該病提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索

檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)1990年1月-2020年5月中醫(yī)藥治療兒童腎病綜合征的文獻(xiàn)，以跨庫(kù)高級(jí)檢索的方式，采用計(jì)算機(jī)與人工結(jié)合檢索的方法[4]，以“兒童”或“小兒”“腎病綜合征”等主題詞進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)藥治療小兒或兒童腎病綜合征的臨床研究文獻(xiàn)。②符合兒童原發(fā)性腎病綜合征(PNS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：大量蛋白尿(7天內(nèi)尿蛋白(+++)～(++++)達(dá)3次，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg)；血漿白蛋白小于30 g/L；血漿膽固醇大于5.7 mmol/L；不同程度的水腫。其中以前兩項(xiàng)為必要條件[5]。③年齡為1～18周歲。④文獻(xiàn)中藥物組成、方劑及證候名稱完整。⑤結(jié)局指標(biāo)明確。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；②診斷標(biāo)準(zhǔn)自擬；③繼發(fā)性腎病綜合征或表現(xiàn)為腎病綜合征的其他慢性腎小球疾病者；④年齡超過(guò)18周歲；⑤藥物不全、方藥不完整或證候不明確；⑥療效不明。

1.3 方藥及證候數(shù)據(jù)整理

①證候名稱及分類參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)2006年制定的原發(fā)性腎病綜合征的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[6]、汪受傳教授主編的全國(guó)高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學(xué)》[7]及王雪峰教授主編的“十二五”規(guī)范教材《中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)》[8]；②方劑名稱和分類參照全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《方劑學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)[9]；③中藥名稱、功效及分類參照新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[10]標(biāo)準(zhǔn)。藥物俗稱、別名均統(tǒng)一；加工或炮制的中藥、表示道地藥材的附加名均使用藥物原名。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察各證候、方劑、中藥及種類的頻數(shù)和頻率，總結(jié)中醫(yī)藥治療兒童腎病綜合征的辨證論治規(guī)律。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Excel表格整理并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行頻數(shù)及聚類分析，統(tǒng)計(jì)過(guò)程不計(jì)算加減用藥。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)刪除重復(fù)文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)共134篇。

2.2 中藥統(tǒng)計(jì)分析

在納入的134篇文獻(xiàn)中，涉及中藥共207味，根據(jù)藥物種類的分類標(biāo)準(zhǔn)，207味中藥可分為19類，其中以補(bǔ)虛藥(1 019，36.50%)、利水滲濕藥(521，18.66%)和清熱藥(387，13.86%)為主要種類，共占69.02%，結(jié)果見(jiàn)表1。在前三類藥物中，補(bǔ)虛藥及清熱藥的使用味數(shù)達(dá)40味，按頻數(shù)排序可見(jiàn)，補(bǔ)虛藥以黃芪(157，5.62%)、白術(shù)(147，5.27%)、山藥(118，4.23%)使用居多；利水滲濕藥有茯苓(207，7.41%)、澤瀉(129，4.62%)、豬苓(47，1.68%)等；清熱藥有牡丹皮(62，2.22%)、生地黃(58，2.08%)、知母(52，1.86%)等。對(duì)頻數(shù)≥ 19的中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共41味，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

對(duì)頻數(shù)≥35的高頻藥物，使用 SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件采用組間聯(lián)接的聚類分析方法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，共得到5個(gè)聚類方。具體結(jié)果見(jiàn)表3，聚類分析樹(shù)狀圖見(jiàn)圖1。

2.4 方劑統(tǒng)計(jì)分析

134篇文獻(xiàn)中共171首方劑，其中成方53首，自擬方118首。兩者以補(bǔ)益劑(191，52.62%)、祛濕劑(103，28.37%)、理血?jiǎng)?30，8.26%)、清熱劑(25，6.89%)為主，其中頻數(shù)≥10的成方為六味地黃丸(23，7.12%)、知柏地黃丸(16，4.95%)、真武湯(15，4.64%)、參苓白術(shù)散(13，4.02%)、五苓散(11，3.41%)、防己黃芪湯(10，3.10%)。結(jié)果見(jiàn)表4。

表1 中藥種類頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì) (n)

表2 中藥頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)

表3 高頻藥物聚類分析結(jié)果

2.5 證候頻次分布分析

134篇文獻(xiàn)中，經(jīng)過(guò)整理，共有26種證候，具體頻次結(jié)果見(jiàn)表5。其中以脾腎陽(yáng)虛證(56，18.06%)、氣陰兩虛證(28，9.03%)、脾虛濕困證(27，8.71%)、肝腎陰虛證(26，8.39%)、濕熱蘊(yùn)結(jié)證(21，6.77%)為主。由表5可見(jiàn)，目前對(duì)于兒童腎病綜合征的辨證較為復(fù)雜，未有明確規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，多種證候相互重疊，為使兒童腎病綜合征的基本證候更加明確，遂將上述證型統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步分解后得出證候要素，統(tǒng)計(jì)共有9個(gè)證候要素，其中虛性要素5個(gè)，所占比例為80.78%，分別為脾虛、腎虛、氣虛、陰虛、陽(yáng)虛；實(shí)性要素4個(gè)，所占比例為19.22%，分別為濕(毒)熱、水濕、血瘀、外感，結(jié)果見(jiàn)表6。

圖1 高頻藥物聚類分析樹(shù)狀圖

表5 證候分布情況

表6 證候要素分布情況

3 討論

兒童PNS主要以腎臟病理改變?yōu)橹?，屬變態(tài)反應(yīng)性疾病，其發(fā)病原因仍不明確，PNS可能與過(guò)敏體質(zhì)、免疫反應(yīng)及遺傳因素均有關(guān)[11]。PNS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中免疫炎癥反應(yīng)為重要因素，研究表明因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素的抗炎作用明顯，故而作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PNS的基礎(chǔ)藥物，針對(duì)不同的病理類型、臨床表現(xiàn)及相關(guān)特異性指標(biāo)[12]，或與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合治療[13]。但大量臨床實(shí)踐表明，上述常規(guī)療法在臨床應(yīng)用中，毒副作用大，復(fù)發(fā)率高，且遠(yuǎn)期療效不理想[14]。由于PNS病程較長(zhǎng)，對(duì)于兒童的身體及心理的健康都會(huì)產(chǎn)生不同程度的影響，因此毒副作用更小的中藥復(fù)方在治療兒童PNS的過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。中藥不僅可以改善PNS患兒的臨床癥狀，同時(shí)還能緩解激素等藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。

本研究最終納入文獻(xiàn)共134篇，在證候分布統(tǒng)計(jì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，134篇文獻(xiàn)中對(duì)于兒童PNS的辨證分型有26個(gè)，主要辨證分型有脾腎陽(yáng)虛證(18.06%)、氣陰兩虛證(9.03%)、脾虛濕困證(8.71%)、肝腎陰虛證(8.39%)、濕熱蘊(yùn)結(jié)證(6.77%)等。但由于辨證復(fù)雜，故對(duì)分解后得出的證候要素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出5個(gè)虛性要素，分別為脾虛、腎虛、氣虛、陰虛、陽(yáng)虛，占比80.78%；4個(gè)實(shí)性要素，分別為濕(毒)熱、水濕、血瘀、外感，占比為19.22%，其中水濕、血瘀證素占比較多。所以兒童PNS的基本證候?yàn)槠⑻撟C、腎虛證、氣虛證、陰虛證、陽(yáng)虛證、濕(毒)熱證、水濕證、血瘀證、外感證，其余證候?yàn)榇?種基本證候的兼證，多為虛實(shí)夾雜之證。因此歸納發(fā)現(xiàn)，兒童PNS的主要病位在腎、脾、肺，《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》道：“飲入于胃……脾氣散精，可上歸于肺，又通調(diào)水道，下輸膀胱……”由此可知，津液正常的代謝過(guò)程涉及肺脾腎三臟及三焦。肺脾腎三臟虛衰，三焦通道失調(diào)，則水液運(yùn)化不利，必然導(dǎo)致水腫。故《景岳全書(shū)·雜證謨·腫脹》解釋道：“凡水腫等證，均為肺脾腎三臟相干之病……若肺虛則氣不化精而化水，脾虛則土不制水而反克，腎虛則水無(wú)所主而妄行?！盵15]涉及的臟腑雖多，但其本在腎，與本研究中病位要素統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。小兒屬稚陰稚陽(yáng)之體，所以有脾、肺常不足、腎常虛的生理特點(diǎn)，因此PNS的基本病機(jī)在于腎的氣化功能失調(diào)、脾失運(yùn)化水濕之功和肺失通調(diào)水道之力。

對(duì)中藥統(tǒng)計(jì)分析后得出，常用藥物多為補(bǔ)虛藥(36.50%)、利水滲濕藥(18.66%)和清熱藥(13.86%)，這三類藥物中按頻次頻率得出，補(bǔ)虛藥有黃芪(5.62%)、白術(shù)(5.27%)、山藥(4.23%)等；利水滲濕藥有茯苓(7.41%)、澤瀉(4.62%)、豬苓(1.68%)等；清熱藥有牡丹皮(2.22%)、生地黃(2.08%)、知母(1.86%)等。高頻藥物聚類分析結(jié)果顯示，C1類藥物以涼血養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝脾腎為主；C2類藥物以清熱涼血、滋補(bǔ)肝腎為主；C3類藥物以活血化瘀、補(bǔ)腎養(yǎng)肝為主；C4類藥物以利水滲濕、理氣化痰為主；C5類藥物以補(bǔ)脾益氣、燥濕利水為主。其中4類藥物均有補(bǔ)虛之功，3類藥物均可涼血，2類藥物均可利水。對(duì)方劑種類的統(tǒng)計(jì)分析得出，兒童PNS常用的方劑類型以補(bǔ)益劑(52.62%)、祛濕劑(28.37%)、理血?jiǎng)?8.26%)、清熱劑(6.89%)為主，其中成方使用較多的為六味地黃丸、知柏地黃丸、真武湯、參苓白術(shù)散、五苓散、防己黃芪湯。由上述可發(fā)現(xiàn)，兒童PNS中醫(yī)用藥主要思路為補(bǔ)腎健脾益肺、清熱利濕活血，而非以中醫(yī)“水腫”的辨證思路，單獨(dú)以利水論治。

PNS在中醫(yī)學(xué)中屬于“水腫”“風(fēng)濕腫”等范疇[16]。正虛邪實(shí)貫穿于本病的發(fā)展過(guò)程，肺脾腎三臟虧虛為正虛，發(fā)病因素及病理產(chǎn)物為邪實(shí)[17]。根據(jù)證素分析結(jié)果，濕邪是兒童PNS的主要致病因素，《宣明醫(yī)論》有云：“濕氣首傷陽(yáng)氣，陽(yáng)氣傷不能通調(diào)水道，若水道下流瘀塞，則上流泛溢為水災(zāi)?！彼疂裰扒忠u過(guò)久，則可轉(zhuǎn)化為濕熱證。水病可致血瘀病，“血不利則為水”，血瘀亦可致水腫病。本病的內(nèi)因?yàn)檎?，日久致濕、熱、瘀等邪?shí)內(nèi)生，或因受六淫邪氣侵襲，進(jìn)一步加重本虛，從而形成虛實(shí)夾雜之證，也為本病遷延難愈之因。本研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療的用藥規(guī)律中，補(bǔ)虛藥使用頻率最高，共1 019次，占36.50%，利水滲濕藥和清熱藥位于其后。而補(bǔ)虛藥中又以黃芪占首位，黃芪以補(bǔ)氣為重，又可利水消腫?，F(xiàn)代研究表明，黃芪不僅可以保護(hù)腎臟功能，其有效成分還可減少蛋白從腎臟中排出，有代替糖皮質(zhì)激素等藥物的作用[18-19]?；純罕倔w正虛，邪實(shí)長(zhǎng)居于體內(nèi)，日久郁而化熱。激素類藥物的藥性偏熱，類似于中藥的純陽(yáng)之品，應(yīng)用日久，則易損陰傷津，以致虛火內(nèi)生，故應(yīng)用清熱藥清除體內(nèi)虛、實(shí)之熱。在方劑使用中，理血?jiǎng)┑氖褂妙l次位于第三，由于腎病綜合征的低蛋白血癥及高脂血癥出現(xiàn)的高凝狀態(tài)，從而引發(fā)一系列病理狀態(tài)改變，在中醫(yī)范疇內(nèi)屬于“血瘀證”[20]。由此可見(jiàn)，活血化瘀法在治療兒童PNS的過(guò)程中不可或缺。

綜上所述，肺、脾、腎三臟虧虛為兒童PNS的中醫(yī)基本病機(jī)，濕、熱、瘀等邪實(shí)侵?jǐn)_，以致虛實(shí)夾雜，使得此病具有本虛標(biāo)實(shí)的特征。本虛中脾腎虛衰極為重要，標(biāo)實(shí)中血瘀水停較為關(guān)鍵。治療上應(yīng)在扶正固本的基礎(chǔ)上，兼以利濕清熱活血之法，著重應(yīng)用補(bǔ)虛藥，根據(jù)辨證兼以化濕藥、清熱藥、活血化瘀藥等。本文通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)中中醫(yī)治療兒童的證治方藥規(guī)律進(jìn)行分析研究，為臨床治療提供思路。但由于本研究中樣本量較少，且PNS病機(jī)復(fù)雜，因此不同階段的臨床特點(diǎn)不同，日后應(yīng)進(jìn)一步對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)細(xì)化分析，分類型、分階段深入探究?jī)和疨NS的病機(jī)、證候及用藥規(guī)律。