莊錦源，張 琴，肖聰慧，黎俊暉，莊禮興，2*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種新發(fā)的由新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的急性呼吸道疾病，人群普遍易感，屬中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇，具有傳染性強、傳播速度快、傳播范圍廣的特點。2020年1月31日，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布將新型冠狀病毒疫情列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[1]。截至3月4日24時，云南省全省累計確診病例174例，其中168例中醫(yī)藥參與治療，其治療率高達(dá)96.6%；累計治愈出院169例，中醫(yī)藥參與治療率高達(dá)96.4%[2]。國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》從第3版開始，中醫(yī)診療方案就納入其中，而目前臨床尚無有效抗病毒藥物，中醫(yī)藥積極參與防治具有重大現(xiàn)實意義[3]。本研究緊抓中醫(yī)藥治療對于此次疫情的重要性，收集最新的COVID-19中醫(yī)相關(guān)診療方案，借助統(tǒng)計學(xué)軟件，運用頻次、聚類、關(guān)聯(lián)分析方法對COVID-19確診病例的中藥治療處方進(jìn)行分析，實現(xiàn)數(shù)據(jù)可視化，并結(jié)合數(shù)據(jù)對診療思路進(jìn)行分析，為本次疫情的中醫(yī)藥運用提供參考及思路。

1 資料與方法

所有處方均源自2020年3月31日前(含)國家及各省、自治區(qū)和直轄市衛(wèi)健委、中醫(yī)藥管理局官網(wǎng)及中文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫)發(fā)布的COVID-19最新中醫(yī)相關(guān)診療方案；數(shù)據(jù)錄入與預(yù)處理：運用Microsoft Excel 2007軟件制定資料提取表并對數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入，內(nèi)容包括文獻(xiàn)來源、病例類型、分期、證型、舌脈、用藥方式、中藥、藥物分類及其性味歸經(jīng)等。并參照人民衛(wèi)生出版社出版的“十三五規(guī)劃”教材《中藥學(xué)》[4]第三版，對中藥名稱及性味歸經(jīng)作統(tǒng)一規(guī)范化處理，如將“冬花”統(tǒng)一為“款冬花”，“姜半夏、法半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“泡參”統(tǒng)一為“沙參”，“生曬參、紅參”統(tǒng)一為“人參”，“川貝母、浙貝母”統(tǒng)一為“貝母”等。若藥物不在《中藥學(xué)》目錄中，則參照最新版的《中華人民共和國藥典》[5]；統(tǒng)計方法：借助SPSS Statistics 20.0、SPSS Medrler 14.1、Cytoscape等統(tǒng)計學(xué)軟件，運用頻次分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析等統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計

本研究共收集210首內(nèi)服方劑，預(yù)防處方72條，治療(確診病例)處方138條，其中治療處方所涉及中藥共167味，使用頻次共1 485次。將治療處方中頻次≥16次的中藥降序排列，共33味藥，頻次前十的中藥依次為：甘草、杏仁、麻黃、茯苓、半夏、生石膏、陳皮、藿香、蒼術(shù)、黃芩。詳見圖1。

圖1 中藥應(yīng)用頻次

2.2 藥物歸經(jīng)性味統(tǒng)計

所收集的治療處方167味中藥中，歸經(jīng)總頻次為3 963次，其中以肺、胃、脾經(jīng)為主；藥性總頻次1 485次，以溫性藥物使用最多，寒性藥物次之；藥味總頻次為2 269次，苦、甘、辛類藥物最為常用，詳見圖2、表1、表2。

2.3 簡單對應(yīng)分析

運用IBM SPSS Statistics 20.0軟件，將數(shù)據(jù)中明確的疾病分期與藥物分類進(jìn)行簡單對應(yīng)分析，以揭示行變量疾病分期與列變量藥物類別之間的聯(lián)系，結(jié)果以直觀的二維散點圖展示，詳見圖3。圖示可見疾病早期以化濕藥、辛溫解表藥、辛涼解表藥為主；重癥期與清熱藥、化痰止咳平喘藥關(guān)系密切；危重癥期與收澀藥聯(lián)系緊密；恢復(fù)期則以補虛藥、理氣藥為主。

圖2 藥物歸經(jīng)頻率

表1 新冠肺炎治療處方中藥藥性頻次分析

表2 新冠肺炎治療處方中藥藥味頻次分析

圖3 疾病分期與藥物分類散點圖

2.4 聚類分析

運用IBM SPSS Statistics 20.0軟件，將治療處方中出現(xiàn)頻次前34味的中藥進(jìn)行聚類分析，最終可分為十大類，詳見表3，聚類分析見圖4。

表3 新冠肺炎高頻藥物聚類分析結(jié)果

2.5 關(guān)聯(lián)分析

運用IBM SPSS modeler 14.1軟件，使用Apriori算法對所有治療處方中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，分別設(shè)置最大前項數(shù)為1、2、3，取最低支持度15%，最低置信度60%，最終得出相應(yīng)藥對藥組，詳見表4、表5、表6。運用Cytoscape軟件將表4結(jié)果繪制為關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，圖中顏色越深的圓形節(jié)點代表Degree越高，Degree是指節(jié)點的連通性，即每個節(jié)點擁有的邊的數(shù)量；節(jié)點之間的連線稱為邊，其數(shù)值代表兩兩藥物之間的置信度，線條粗細(xì)隨置信度的提高而增粗。詳見圖5。

表4 新冠肺炎治療處方藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 (%)

表5 新冠肺炎治療處方藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 (%)

表6 新冠肺炎治療處方藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 (%)

圖4 頻率排名前34味的中藥聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 中醫(yī)用藥特點及理論探討

本病當(dāng)屬中醫(yī)“瘟疫”范疇，臨床以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，少數(shù)可伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀[6]。本研究藥物歸經(jīng)結(jié)果以肺、胃、脾經(jīng)為主，據(jù)各地區(qū)25套方案觀點，基本一致認(rèn)為新冠肺炎是因為疫戾邪氣從口鼻而入，由表入里，邪郁肺氣，中焦受困，累及脾胃、大腸，重則邪犯心肝，顯示危重之象。本病發(fā)于冬季大寒節(jié)氣，但2019年12月武漢的最高溫度比2018年同期高出約3.5 ℃[7]，2020年1月份的降雨量是過去20年同期平均降雨量的4.6倍[8]，反常氣候的出現(xiàn)，使得燥熱與濕寒之氣相互博結(jié)，二者錯綜交雜，壅塞肺胸，阻痹氣機。臨床發(fā)現(xiàn)，本次新冠肺炎多以輕證患者居多，辨證可分為寒濕郁肺證、濕熱蘊肺證兩個證型[6]，結(jié)合藥性統(tǒng)計結(jié)果，用藥以溫寒為主，辨證施治，寒者溫之，熱者瀉之。吳鞠通《溫病條辨》曰：“溫疫者，厲氣流行，多兼穢濁，家家如是，若役使然也?！?本病發(fā)展快，傳變迅速，易損傷正氣，氣機阻塞不通，且《溫?zé)岱暝础酚醒裕骸爸了鶖⒊跗鹱C情，以及舌苔脈象，大略是暑濕濁邪蒙蔽中焦之證”，故臨床多以辛開苦降[9]、開泄?jié)穸局ǎ骖櫡稣a虛。藥味頻次分析發(fā)現(xiàn)，苦(738)、甘(671)、

注：最大前項數(shù)為1，支持度≥15%，置信度≥60%。

辛(668)類藥物最為常用，苦味如杏仁、葶藶子類藥物降泄，甘味如甘草、茯苓、薏苡仁等補虛滲濕，辛味如麻黃、陳皮等開散，正與此治法相符。

3.2 強調(diào)分期論治，組方層次有序

國家衛(wèi)健委最新發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 試行第七版》[6]將COVID-19分為輕型、重型、危重型、恢復(fù)期四個階段，國醫(yī)大師熊繼柏[10]在談?wù)摫静〉脑\療思路中，亦將本病的發(fā)生發(fā)展分為初熱期、重癥期、危重期、恢復(fù)期四期，針對疾病的不同階段對“證”下藥。根據(jù)簡單對應(yīng)分析、聚類分析及關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，以下圍繞每個分期的診療思路進(jìn)行闡述。

3.2.1 外祛邪氣以出路，內(nèi)化濕濁和中土 基于簡單對應(yīng)分析結(jié)果可知，疾病早期以化濕藥、辛溫解表藥、辛涼解表藥為主，此與疾病初期，邪氣易侵犯肺衛(wèi)或胃腸相符。肺失宣降，胃腸失司，故臨床可見發(fā)熱惡寒、鼻塞流涕、咳嗽咳痰等肺系癥狀或少數(shù)納差便溏、惡心嘔吐、腹脹等胃腸系起病癥狀[11-12]。聚類結(jié)果C6、C10類藥物，便體現(xiàn)了疫邪早期之診療思路?！吨T病源候論》言：“氣為陽，流行臟腑，宣發(fā)腠理，而氣肺之所主也。”若外邪閉肺，則當(dāng)予邪氣以出路，宣肺驅(qū)邪，保證肺臟宣降之通暢，C10類藥物麻黃、杏仁一升一降，共起通暢肺氣之效，《雷公炮制藥性解》云：“麻黃專主發(fā)散，宜入肺部，出汗開氣……可治冬月春間傷寒瘟疫?！薄侗静萁?jīng)解》有云：“肺為金臟，氣上逆乘肺則咳，肺苦氣逆，急食苦以泄之；杏仁苦而下泄，所以止咳也。”若邪氣犯胃腸，則多以濕濁為盛[13-14]，脾喜燥而惡濕，若濕濁阻滯，可見腹脹腹瀉，脾胃氣機之樞紐失于調(diào)和可發(fā)為嘔吐，《仲景疫病篇(山陰陳坤載安注)·溫?zé)峤?jīng)緯》言：“疫者，即寒、暑、燥、濕、風(fēng)夾雜而成……扼要全在中焦得治為主。中焦者，脾胃是也。脾胃之氣有權(quán)，若衛(wèi)氣前通者，邪可從經(jīng)而汗解；若營氣前通者，邪可從腑而下解?！笨梢娪谝卟≈委熤?，顧護(hù)脾胃中土有著異常重要的地位。C6類藥物藿香、生姜，于關(guān)聯(lián)結(jié)果中此二藥置信度高達(dá)87.5%，且多運用于疫情初期，《雷公炮制藥性解》有言：“藿香辛溫，入肺經(jīng)以調(diào)氣；甘溫，入脾胃以和中”，以其芳香之氣助脾胃運化濕濁。生姜可降逆止嘔，瀉滿開郁，入肺胃而驅(qū)濁，且《本草新編》謂其可：“通暢神明，辟疫疬，且助生發(fā)之氣，能祛風(fēng)邪。”此二藥配合，不僅可宣散淺表之邪，還可化中焦之濕濁，暢脾胃之氣機。

3.2.2 “既病防變”防邪陷，祛邪排毒出少陽 祖國醫(yī)學(xué)對于“既病防變”理念十分重視，疫邪早期，防止邪氣深陷，對于疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸非常重要，中央指導(dǎo)組專家、中國工程院院士張伯禮[15]曾言：“中醫(yī)藥治療發(fā)揮的核心作用，能顯著降低輕癥病人發(fā)展為重癥病人的幾率。”根據(jù)六經(jīng)辨證[16]可知，本病起病之初邪犯太陽，若未及時診治，重則可化熱壅遏陽明少陽，《四圣懸樞》言：“少陽經(jīng)氣，隨陽明戊土下降，寒邪外束，甲木郁塞，不能順降，逆侵戊土，戊土被賊，遂與少陽之經(jīng)”，亦有《溫?zé)岱暝础诽岢觯骸耙咝俺醢l(fā)，必在半表半里”，可見對于邪犯少陽之重視。C5、C7類藥物于起病之初配伍之，恰起“既病防變”之效，《四圣懸樞》言：“柴胡、黃芩，清瀉半表之陽，人參、甘草，溫補半里之陰，則無偏陰偏陽，內(nèi)傳臟腑之患矣。”柴胡、黃芩相配，取“小柴胡湯”之意，可清瀉半表半里之邪；C7類藥物更有“達(dá)原飲”之意，檳榔、草果二者關(guān)聯(lián)度也位居首位，吳又可《瘟疫論》卷上言：“檳榔能消能磨，除伏邪，為疏利之藥，又除嶺南瘴氣；濃樸破戾氣所結(jié)；草果辛烈氣雄，除伏邪盤踞；三味協(xié)力，直達(dá)其巢穴，使邪氣潰敗，速離膜原，是以為達(dá)原也?！贝巳幑沧嚅_達(dá)膜原、辟穢化濁、清熱解毒之功，使邪氣潰散，速離膜原。

3.2.3 臟腑表里齊齊抓，氣分營血熱明辨 若未能及時“防變”或疫毒來勢兇猛，人體正氣無力抗邪，病情持續(xù)進(jìn)展，則進(jìn)入重癥期。根據(jù)簡單對應(yīng)分析散點圖可知，重癥期與清熱藥、化痰止咳平喘藥關(guān)系密切，正因邪毒入里化熱，若邪熱壅肺，臨床可見發(fā)熱面紅、咳嗽痰黏、喘憋氣促等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)譫語神昏、視物錯瞥、發(fā)斑疹、吐血、衄血等熱入營血的癥狀[6]，配伍此類藥物恰起瀉熱平喘之效?！睹}經(jīng)》云：“肺象金，與大腸合為腑”，肺與大腸相表里，若邪熱長期壅肺，其熱必從肺絡(luò)傳至腸腑，可有腑氣不通、大便不暢之癥。關(guān)聯(lián)結(jié)果中關(guān)系密切的生石膏、麻黃、甘草、杏仁四藥與聚類C2、C3類藥物，體現(xiàn)了疫邪重癥期邪熱壅閉肺臟，腸腑閉塞不通，氣分營血熱盛時期的治療理念。麻黃協(xié)杏仁、葶藶子以定喘，輔以石膏退熱，甘草以其甘緩之性調(diào)和諸藥，使涼熱之力溶和無間以相助成功。其中石膏性寒，理直體重而氣清，最清肺胃氣分之熱，葶藶子亦有“凡腫壅上氣，痰飲喘促，大降氣病”的作用，配合大黃、瓜蔞、桃仁三藥，可有清肺瀉熱、解毒通腑之功；若邪熱已從氣分深入營血，則可輔以C3類藥物赤芍、知母、連翹三藥清營涼血，消癰散結(jié)，《馮氏錦囊秘錄》云：“赤芍藥專解血熱痘毒熱毒，化斑消腫并用，瀉血中之熱，行血中之滯”；《時方歌論》有言，連翹、黃芩可祛諸經(jīng)之游火。氣分營血邪熱得以清除，病邪方可不至“逆?zhèn)餍陌?，發(fā)展為危重病癥，此亦體現(xiàn)祖國醫(yī)學(xué)“既病防變”的思想。

3.2.4 危重癥期需重視，回陽固脫重斂陰 危重期COVID-19的救治是非常關(guān)鍵的，有研究[17]對44 672例確診病例分析發(fā)現(xiàn)，危重病例的病死率高達(dá)49%，若合并呼吸窘迫綜合征(ARDS)者，其數(shù)值將進(jìn)一步提升[18]。對于素體偏虛，年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多的患者，疫邪迅速入里，直中少陰厥陰，可見內(nèi)閉外脫之證，如呼吸困難、動輒氣喘、煩躁、四肢厥冷等。聚類C1類藥物人參、制附子、山萸肉，恰起回陽斂陰固脫之效，臨床結(jié)合患者有無熱入心包、痰迷心竅所致的昏迷不醒癥狀，可適當(dāng)予蘇合香丸或安宮牛黃丸服用。《醫(yī)宗金鑒》言：“補后天之氣無如人參，補先天之氣無如附子”，參附合用，對于人體一身之陽氣起到極大鼓舞作用。而散點圖顯示危重癥期與收澀藥聯(lián)系十分緊密，正說明山萸肉斂陰之能，是恢復(fù)陽氣必不可少的，《景岳全書》云：“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助，生化無窮”，張錫純于《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中對于脫證的治療便十分重視山萸肉的應(yīng)用，更有“萸肉救脫之功，較參、術(shù)、芪不更勝哉”“萸肉無論上脫下脫，用之皆效”之論，張老認(rèn)為元氣之脫皆由肝而疏泄也，萸肉最善斂汗，重用萸肉以酸斂即可防其疏泄。

3.2.5 氣陰雙補兩不誤，培土生金防戀邪 《溫病條辨》有言：“溫邪久羈中焦，陽明陽土，未有不克少陰癸水者，或已下而陰傷，或未下而陰竭?！苯?jīng)言：“邪之所湊，其氣必虛”“壯火食氣”，熱邪易傷津耗氣，疫病亦是如此，多數(shù)恢復(fù)期患者多以氣短、乏力、口干、干咳為主要癥狀[6]，故可理解簡單對應(yīng)分析所示恢復(fù)期是以補虛藥、理氣藥為主要治療手段。已有諸多研究表明[10，19，20]，COVID-19恢復(fù)期的治療重點在對人體氣與陰津的恢復(fù)及體內(nèi)留戀余邪的驅(qū)逐，無論是關(guān)聯(lián)結(jié)果中的“二陳”與“苓術(shù)”，還是C4、C8、C9類藥物類似于“黃芪六君子湯+沙參麥冬湯”的組成結(jié)構(gòu)，均體現(xiàn)了益氣養(yǎng)陰祛邪的用藥思想。疫邪首犯于肺，進(jìn)而傷及脾胃，肺為金，脾胃屬土為中氣也，《外經(jīng)微言》：“肺金得脾胃二土之氣，則金氣自旺，令行清肅”，故以黃芪六君子補益肺脾胃之氣，其中陳皮、半夏亦有“利三焦之竅，通經(jīng)隧之壅”之效，以驅(qū)逐所留戀之余邪。

基于以上分析，中醫(yī)認(rèn)為COVID-19易先犯肺胃，病性屬寒熱錯雜，治法上強調(diào)分期論治，疾病早期予邪氣以出路，內(nèi)化濕濁和中土，從少陽入手“既病防變”；重癥期兼顧臟腑表里、清解氣分營血之熱；重視危重癥期的中醫(yī)藥參與，回陽固脫的同時注重陰液的收斂；恢復(fù)期采取氣陰雙補、培土生金之法，以防邪戀。本研究通過統(tǒng)計學(xué)方法，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的可視化，結(jié)合中醫(yī)理論對新冠肺炎的診療思路進(jìn)行闡述，能夠客觀地對各地區(qū)診療思路進(jìn)行體現(xiàn)。但所引用數(shù)據(jù)量尚不大，所展示的數(shù)據(jù)結(jié)果具有一定局限性，所述診療思路也還需結(jié)合更多臨床實踐進(jìn)一步分析、驗證。