張 維，王 蕊，楊 濤，孔媛媛，劉志順，費(fèi)靜雯

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 針灸科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100052)

慢性便秘以排便次數(shù)減少，排便困難，排便不完全干為主要臨床表現(xiàn)[1]。原發(fā)性便秘發(fā)病率在14%左右[2]，女性發(fā)病率高于男性[3]。女性功能性便秘患者在生活質(zhì)量方面受影響較大[4]。對(duì)于慢性便秘，目前治療方法以藥物為主，包括刺激性瀉藥與滲透性瀉藥[5]。針刺治療是中醫(yī)傳統(tǒng)療法，具有通腑導(dǎo)滯的作用。研究[6]表明，針刺對(duì)功能性便秘有效，但針刺治療女性功能性便秘的效果如何尚待探討。本課題旨在對(duì)針刺治療女性功能性便秘的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療與研究提供依據(jù)。

1 文獻(xiàn)與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

納入針刺治療女性功能性便秘的平行分組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trials，RCTs)，不受語(yǔ)言或發(fā)表狀況的限制。研究對(duì)象為成年(18歲以上)女性功能性便秘患者，功能性便秘診斷須根據(jù)Rome Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[7]。治療措施包括針刺(電針)，針刺合并其他療法(中藥、西藥)。對(duì)照措施包括安慰針刺(假針刺)，不同針刺(電針)方法，藥物(中藥、西藥)。結(jié)局指標(biāo)包括周平均自主排便次數(shù)(Spontaneous bowel movements，SBMs)、周平均完全自主排便次數(shù)(Complete spontaneous bowel movements，CSBMs)、便秘癥狀評(píng)分量表、治療總有效率、便秘患者生活質(zhì)量量表(Patient assessment of constipation quality of life questionnaire，PAC-QOL )[8]、Bristol大便性狀評(píng)分[9]、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及治療期間使用通便藥或其他通便方法的人數(shù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 文獻(xiàn)來(lái)源 檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)：Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、MEDLINE、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。非電子檢索包括納入的所有RCT的參考文獻(xiàn)，以及關(guān)于女性功能性便秘的綜述。同時(shí)檢索臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站https：//clinicaltrials.gov與世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform)，以獲得未發(fā)表文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為創(chuàng)刊至2020年10月。

1.2.2 檢索策略 表1為MEDLINE檢索策略，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略在此基礎(chǔ)上調(diào)整。

1.3 數(shù)據(jù)提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由本文兩名作者(王蕊、費(fèi)靜雯)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并采用事先制定的數(shù)據(jù)提取表格，獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。在此期間發(fā)生分歧協(xié)商解決，如仍有不同意見(jiàn)由第三方(劉志順)裁決。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”工具(Risk of bias tool)，從六個(gè)維度由本文兩位作者(張維、楊濤)獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)聯(lián)系文獻(xiàn)通訊作者進(jìn)一步詢問(wèn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)以圖表方式總結(jié)。

表1 MEDLINE檢索策略

1.4 數(shù)據(jù)分析與數(shù)據(jù)合并

二分變量數(shù)據(jù)采用相關(guān)危險(xiǎn)度(Risk ratio，RR)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)，連續(xù)變量數(shù)據(jù)采用加權(quán)平均差(Weighted mean difference，WMD) 及相應(yīng)的95%CI表示。缺失數(shù)據(jù)采用最后一次數(shù)據(jù)向前結(jié)轉(zhuǎn)的方法處理。采用標(biāo)準(zhǔn)χ2檢驗(yàn)評(píng)估不同研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，P<0.1說(shuō)明異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究之間的不一致性用I2表示[10]。I2>75%說(shuō)明研究之間存在明顯的異質(zhì)性，在Meta分析中采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。對(duì)包含10個(gè)或10個(gè)以上RCT的Meta分析采用漏斗圖來(lái)評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚，并采用哈伯德(Harbord)改良測(cè)驗(yàn)及埃格(Egger)測(cè)驗(yàn)測(cè)量漏斗圖的不對(duì)稱性[11-12]。

采用GRADE(Grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)系統(tǒng)對(duì)納入研究的局限性、不精確性、不一致性、間接性及發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，并采用證據(jù)概要表(Summary of finding table)對(duì)納入

研究形成的證據(jù)體的整體證據(jù)質(zhì)量(高、中、低、極低)進(jìn)行總結(jié)[13]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選過(guò)程按照PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)流程進(jìn)行[14]。大部分文獻(xiàn)為中文(248/262)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，共篩選出92篇文獻(xiàn)。在閱讀文章標(biāo)題及摘要后，筆者對(duì)81篇文獻(xiàn)全文進(jìn)行了通讀，79項(xiàng)研究被排除，共13篇中文文獻(xiàn)被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)

共納入13篇針刺治療女性功能性便秘RCT的文獻(xiàn)，英文2篇，中文11篇，包括患者1 373例(樣本量30～822例)，療程2～8周[15-27]。3篇文獻(xiàn)將電針與口服琥珀酸普蘆卡必利對(duì)比[15-17]，以上研究數(shù)據(jù)經(jīng)合并后用于Meta分析。2篇文獻(xiàn)將電針與假電針對(duì)比[18-19]，因采用的結(jié)局指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同，未能進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。另外8篇文獻(xiàn)治療措施及對(duì)照措施互不相同，因存在明顯的臨床異質(zhì)性無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[20-27]。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖2顯示了納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。在針刺與非針刺干預(yù)進(jìn)行對(duì)比的研究中，不可能對(duì)針灸醫(yī)師及患者實(shí)施盲法。

圖1 PRISMA流程

因此，大多數(shù)研究在實(shí)施偏倚(Performance bias)方面都被認(rèn)為具有較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，最常見(jiàn)的導(dǎo)致研究質(zhì)量降低的因素為選擇偏倚(Selection bias)，即未描述任何形式的分配隱藏；檢測(cè)偏倚(Detection bias)，即未對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4 電針 VS琥珀酸普蘆卡必利的Meta分析

2.4.1 近期療效 (8周) 兩個(gè)小樣本研究評(píng)價(jià)了治療8周后SBMs和CSBMs的次數(shù)，以及Bristol大便性狀評(píng)分[15-16]，結(jié)果提示電針組與口服普蘆卡必利組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD-0.06，95%CI-0.51 to 0.39)；(MD0.05，95%CI-0.42 to 0.52)；(MD-0.21，95%CI-0.50 to 0.08)。見(jiàn)圖3、圖4、圖5。

圖3 電針 VS琥珀酸普蘆卡必利SBMs近期療效

圖4 電針 VS琥珀酸普蘆卡必利CSBMs近期療效

圖5 電針 VS琥珀酸普蘆卡必利Bristol大便性狀評(píng)分近期療效

兩個(gè)研究評(píng)價(jià)了治療8周后PAC-QOL評(píng)分[16-17]，電針組與口服普蘆卡必利組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，電針組優(yōu)于口服普蘆卡必利組(MD-19.93，95%CI-38.76 to -1.11)。見(jiàn)圖6。

圖6 電針 VS琥珀酸普蘆卡必利PAC-QOL評(píng)分近期療效

2.4.2 隨訪療效(24周) 兩個(gè)小樣本研究報(bào)道了治療結(jié)束后24周的SBMs和CSBMs的次數(shù)[15-16]，結(jié)果提示電針組與口服琥珀酸普蘆卡必利組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD-0.11，95%CI-0.48 to 0.25)；(MD-0.00，95%CI-0.37 to 0.36)。見(jiàn)圖7、圖8。

2.5 證據(jù)體GRADE質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究合并后產(chǎn)生的多數(shù)證據(jù)體質(zhì)量經(jīng)GRADE評(píng)價(jià)均為中等質(zhì)量(Moderate)，1個(gè)證據(jù)體為極低質(zhì)量(Very low)，未產(chǎn)生高質(zhì)量證據(jù)體。GRADE評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖7 電針 VS琥珀酸普蘆卡必利SBMs隨訪療效

圖8 電針 VS琥珀酸普蘆卡必利CSBMs隨訪療效

圖9 電針VS琥珀酸普蘆卡必利證據(jù)體GRADE質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 討論

3.1 便秘癥狀評(píng)價(jià)

本課題納入的2篇將電針與假電針對(duì)比的文獻(xiàn)中，1篇納入了822例女性功能性便秘患者的大樣本，多中心RCT表明在近期、中期有效率及CSBMs改善方面優(yōu)于假電針[18]。另1篇納入了60例患者的RCT在提高患者心律穩(wěn)定性方面優(yōu)于假針刺[19]。同時(shí)，1篇發(fā)表于2020年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，針刺在改善CSBMs及便秘患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于假針刺[28]?；谝陨献C據(jù)初步推斷，針刺對(duì)于女性功能性便秘患者具有安慰效應(yīng)之外的治療效應(yīng)。

普蘆卡必利是一種高選擇性的5-HT4受體激動(dòng)劑，可縮短正常人與便秘患者的結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間，目前已用于治療女性功能性便秘[29]。在電針與普蘆卡必利對(duì)比的Meta分析中，未發(fā)現(xiàn)兩者療效有顯著性差異。因納入研究的樣本量過(guò)小，尚不能據(jù)此斷定電針與普蘆卡必利的療效優(yōu)劣關(guān)系。2020年，1項(xiàng)納入了560名嚴(yán)重功能性便秘患者的RCT發(fā)表，該研究后續(xù)的亞組分析有望為針刺治療女性功能性便秘提供新證據(jù)[30]。

各有1項(xiàng)研究進(jìn)行了電針與假電針、電針與普蘆卡必利不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，提示兩組之間均無(wú)明顯差異[15，18]。

分別有1項(xiàng)研究將不同針刺深度[20]、針刺與皮膚電極[21]、針刺與聚乙二醇4000[22]進(jìn)行了對(duì)比，因?yàn)闃颖玖考把芯吭O(shè)計(jì)的原因，均無(wú)法得出確切結(jié)論。

另外5項(xiàng)研究在治療或?qū)φ沾胧┲幸肓酥谐伤幓驕?，或把針刺與其他療法，如耳穴貼壓、艾灸等聯(lián)合，因存在中醫(yī)證型不一致等明顯的臨床異質(zhì)性，這些研究均無(wú)法形成證據(jù)體。

3.2 證據(jù)體質(zhì)量分析

GRADE系統(tǒng)近年來(lái)廣泛用于系統(tǒng)評(píng)價(jià)及指南制定等領(lǐng)域。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的部分文獻(xiàn)存在分配隱藏描述不清與未實(shí)施評(píng)價(jià)者盲法等缺陷，導(dǎo)致證據(jù)體質(zhì)量較低。

3.3 對(duì)針刺治療女性功能性便秘進(jìn)一步研究的建議

在干預(yù)措施選擇方面，建議治療組可考慮單純針刺/電針或針刺/電針與西醫(yī)常規(guī)療法(西藥等)結(jié)合，對(duì)照措施可采用假針刺或西藥治療。西藥的選擇建議參考西醫(yī)領(lǐng)域便秘指南[31]，盡量選擇證據(jù)級(jí)別較高、推薦強(qiáng)度較強(qiáng)的藥物。鑒于中醫(yī)辨證的復(fù)雜性，暫不建議在干預(yù)措施中納入中藥治療或其他中醫(yī)療法，以避免臨床異質(zhì)性對(duì)臨床評(píng)價(jià)的影響。療程建議6～8周，并進(jìn)行至少3個(gè)月的隨訪。結(jié)局指標(biāo)建議采用針對(duì)便秘癥狀的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，如SBMs、CSBMs等，可評(píng)價(jià)便秘患者生活質(zhì)量，并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。研究設(shè)計(jì)方面建議實(shí)施分配隱藏及評(píng)價(jià)者盲。

3.4 結(jié)論

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，電針治療在改善女性功能性便秘癥狀方面與常規(guī)口服西藥普蘆卡必利無(wú)顯著差異，在提高患者生活質(zhì)量方面有一定優(yōu)勢(shì)，但由于樣本量過(guò)小，研究設(shè)計(jì)存在缺陷，尚不能得出確切結(jié)論。建議增加安慰對(duì)照研究，加大樣本量，采用公認(rèn)結(jié)局指標(biāo)，以明確針刺對(duì)于女性功能性便秘的療效。