路晶

非瓣膜性心房顫動(房顫)是一種臨床上常見的心律失常。隨著高齡人口的比例增加，非瓣膜性房顫的發(fā)生率呈逐年增長的趨勢。目前心房顫動的治療主要以抗凝治療來預防腦卒中等并發(fā)癥，但是國內(nèi)房顫患者的抗凝治療率并不高，尤其是高齡患者，其主要原因是臨床醫(yī)師和患者擔心出血風險。經(jīng)典的抗凝藥物華法林出血并發(fā)癥較多、個體差異大、患者依從性差，且需要定期監(jiān)測國際標準化比值(INR)等。新型口服抗凝藥物 (novel oral anticoagulants，NOACs)達比加群酯和利伐沙班可快速起效，且半衰期相對較短，用藥后可以持續(xù)獲得抗凝效益，無需常規(guī)進行凝血功能監(jiān)測。在不考慮費用的情況下，新型抗凝藥已成為替代華法林的優(yōu)選方案[1]，但低劑量的新型抗凝藥對高齡患者的療效是否優(yōu)于華法林還不確定。鑒于此，本資料驗證2種低劑量的新型抗凝藥物對高齡患者的有效性和安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2019年8月在我院心內(nèi)科住院的高齡非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者102例,根據(jù)用藥不同分為達比加群酯組、利伐沙班組和華法林組。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)年齡≥75歲；(2)符合非瓣膜性房顫的診斷標準；(3)栓塞風險評估CHA2DS2-VASc評分：男性≥2分，女性≥3分。排除標準：(1)血小板減少、近3個月有腦出血等抗凝禁忌證；(2)有活動性潰瘍等出血傾向；(3)未控制的高血壓(血壓≥180/100 mmHg)；(4)嚴重的肝腎功能不全；(5)惡性腫瘤病史；(6)嚴重影響服藥依從性的精神疾患；(7)在隨訪期間更換抗凝藥以及失訪的患者。

1.3 方法 根據(jù)患者的用藥意愿進行分組，分為達比加群酯組、利伐沙班組和華法林組，華法林組初始劑量為3 mg，1次/日，3天監(jiān)測1次INR，并根據(jù)INR水平調(diào)整用量，約2～4周調(diào)整華法林劑量達到INR 2.0～3.0；達比加群酯組劑量為110 mg，2次/日，利伐沙班組10 mg，1次/日。3組患者均持續(xù)隨訪1年，如果由一種抗凝藥更換為另一種抗凝藥，視為失訪病例。

1.4 觀察指標 (1)血栓事件的發(fā)生率：下肢動脈血栓、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、肺栓塞等。(2)出血發(fā)生率：按嚴重程度分為輕微出血、中度出血和重度出血。輕微出血指抗凝治療相關(guān)的皮膚小瘀斑、鼻衄、牙齦出血；中度出血指肉眼血尿、自發(fā)大片瘀斑、其他未危及生命的大出血；重度出血指危及生命的大出血(顱內(nèi)出血、嚴重的消化道出血、腹膜后出血等)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者血栓事件發(fā)生率比較 華法林組發(fā)生缺血性腦卒中/TIA 2例，出現(xiàn)下肢動脈栓塞1例，血栓事件發(fā)生率為12.5%；達比加群酯組發(fā)生缺血性腦卒中/TIA 3例，出現(xiàn)下肢動脈栓塞1例，血栓事件發(fā)生率為8.51%；利伐沙班組發(fā)生缺血性腦卒中/TIA 2例，出現(xiàn)肺栓塞1例，血栓事件發(fā)生率為9.68%。3組患者血栓事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者血栓事件發(fā)生率比較

2.2 3組患者出血發(fā)生率比較 3組間輕微出血和中度出血比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。達比加群酯組重度出血發(fā)生率低于利伐沙班組和華法林組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而利伐沙班組和華法林組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者出血發(fā)生率比較

3 討論

房顫是一種常見的心律失常，全球目前有3.35億房顫患者，總患病率為2.9%[2]。隨著全球人口老齡化和生活方式的改變，房顫發(fā)病率迅速上升。房顫的患病率在55歲以下人群中約為0.1%，在65歲以上人群中超過5%，在80歲以上人群中超過9%[1]。這與老年患者心臟功能下降、肥胖、外周血管疾患等相關(guān)[3]。卒中是房顫最嚴重的并發(fā)癥。與其他類型卒中相比，房顫相關(guān)的卒中致殘率、復發(fā)率、死亡率更高[4]。房顫導致的卒中死亡率高達15～20%[5]。大型觀察性研究[6]證實，5年后僅有40%患有房顫的急性缺血性卒中患者存活，20%的患者會出現(xiàn)卒中復發(fā)。有研究[7]表明，抗凝治療可使房顫患者腦卒中發(fā)生率降低50%，也能預防腦卒中的復發(fā)。各國卒中診療指南均建議對于合并房顫(包括陣發(fā)性)的缺血性卒中和TIA患者，使用口服抗凝藥物治療來預防血栓栓塞事件的再發(fā)。目前常用的抗凝藥物有華法林、利伐沙班、達比加群酯等，選擇何種口服抗凝藥物應考慮個體化因素。華法林為雙香豆素衍生物，主要是在肝臟抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而達到抑制凝血的作用[8]。達比加群酯是一種凝血酶(凝血II因子)直接抑制劑，達比加群酯對與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶及游離凝血酶均有抑制作用；利伐沙班為一種Xa因子抑制劑，對游離型和結(jié)合型Xa因子及凝血酶原酶復合物均有強效的抑制作用[8]。

隨機和觀察性試驗證實了華法林減少栓塞事件的有效性[9]。真實世界的研究[10]表明，華法林治療窗口狹窄，抗凝控制質(zhì)量差，在臨床應用中存在局限性。治療范圍時間(time in therapeutic range, TTR)是患者INR在2～3之間的時間比例，TTR是評估抗凝治療質(zhì)量和華法林的風險-效益的標準方法。華法林與某些食物或藥物之間可能存在的相互作用會影響INR水平，如果不符合TTR的標準，栓塞或出血風險就會升高，從而限制了該藥物在臨床中的應用。此外，非瓣膜性房顫與其他心臟病、肝病、腎功能不全和感染共病可導致INR結(jié)果不穩(wěn)定，并增加出血的風險[11]。一些食物和藥物會與華法林相互作用影響INR水平，需要經(jīng)常抽血檢測INR，這可能會導致患者的依從性下降。在研究[12]中發(fā)現(xiàn)華法林的服藥依從性和抗凝質(zhì)量(以TTR衡量)均為50%，這是導致華法林患者發(fā)生不良事件的主要因素。此外，臨床證據(jù)[13]表明，與華法林相比，口服抗凝劑可以使卒中的發(fā)生率降低19%。歐洲和美國的房顫臨床指南指出，在大多數(shù)情況下優(yōu)先使用新型口服抗凝藥而不是華法林進行非瓣膜性房顫治療[14-15]。新型口服抗凝藥具有可預測的藥代動力學和藥效學特性，故無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能。

達比加群酯預防成人非瓣膜性房顫患者卒中的常規(guī)劑量是150 mg，2次/日；利伐沙班的常規(guī)劑量是15～20 mg，1次/日。本資料采用了低劑量的新型抗凝藥，即達比加群酯110 mg，2次/日；利伐沙班10 mg，1次/日。原因是高齡房顫患者往往有更多的合并癥，并且使用更多的藥物，這些個體的出血風險更難控制，而且國內(nèi)患者及家屬更愿意選擇出血風險小的藥物劑量。研究[16]表明，達比加群150 mg和110 mg的年卒中發(fā)生率或全身性栓塞率相似(1.46% vs 1.60%)，而150 mg比110 mg有更多的出血事件，提示在接受大劑量達比加群的患者中應仔細觀察出血情況。

本資料對比了華法林、低劑量利伐沙班和低劑量達比加群酯血栓事件發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)低劑量利伐沙班、達比加群酯和華法林治療效果相似，目前還沒有比較利伐沙班和達比加群酯的盲法研究。2017年一篇meta分析評價了利伐沙班預防房顫卒中在真實世界中的有效性和安全性，并與達比加群酯或華法林進行了比較，發(fā)現(xiàn)在有效性方面，利伐沙班治療患者的卒中/系統(tǒng)性血栓栓塞的風險與達比加群酯相似，且優(yōu)于華法林組[17]。本資料也表明，10 mg利伐沙班與110 mg達比加群酯在療效上并無明顯差異。

長期抗凝治療相關(guān)的出血年發(fā)生率為1.1%～8.1%[1]，最常見的出血部位是皮膚、粘膜、胃腸道和泌尿生殖道，顱內(nèi)出血是較嚴重的出血，可危及患者的生命。研究[18]證實利伐沙班的主要出血風險顯著高于達比加群酯，但與華法林相似，利伐沙班死亡率和消化道出血風險也明顯高于達比加群酯，與華法林相比，利伐沙班胃腸道出血風險增加，顱內(nèi)出血風險降低。本資料低劑量利伐沙班組出現(xiàn)1例消化道出血，達比加群酯組無大出血，華法林組出現(xiàn)2例重度出血，1例為致命性消化道出血。HAS-BLED評分≥3的房顫患者為出血風險的高?；颊撸枚嘈⌒脱芯繉⑦@類患者排除在外。其實這些患者的栓塞風險更高，不應該排除在抗凝治療之外，應在抗凝治療的同時規(guī)律復診，嚴密觀察。本資料說明低劑量利伐沙班和達比加群酯安全性好，尤其是達比加群酯無重度出血。利伐沙班組和華法林組重度出血無明顯差異，但利伐沙班組無死亡病例。華法林組顱內(nèi)出血部位均是腦葉，且出血量較大，不能排除患者有腦淀粉樣變性。建議在抗凝時進行頭部影像學進行篩查，必要時排除此類患者。

本資料的不足之處是研究的樣本量較小，評價指標不太全面，期待將來更大樣本量的研究。綜上所述，對于高齡非瓣膜性房顫患者，低劑量利伐沙班和達比加群酯治療效果與華法林相當，出血風險更低，具有更好的安全性，且服藥依從性高，應該作為抗凝治療的首選。