王雨璐， 梁盼， 李愛云， 呂東博， 高劍波

最新版(2019年)WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將混合性神經(jīng)內分泌-非神經(jīng)內分泌腫瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)定義為同時具有神經(jīng)內分泌細胞和非神經(jīng)內分泌細胞兩種成分且每種成分所占比例均大于30%的特殊類型胃惡性腫瘤[1]。胃MiNEN少見，其與胃腺癌及胃神經(jīng)內分泌癌具有不同的臨床及生物學特性[2]。因認識不足且胃MiNEN臨床癥狀缺乏特異性，術前檢出率低，目前對胃MiNENs的相關研究相對較少，尚缺乏影像相關報道。本文回顧性分析我院17例經(jīng)術后病理確診的胃MiNEN的影像及臨床病理資料，旨在提高對該腫瘤的認識及術前診斷水平。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析鄭州大學第一附屬醫(yī)院2015年7月-2019年12月經(jīng)手術病理確診的17例胃MiNEN患者的影像及臨床病理資料，其中女5例，男12例，年齡29～74歲，中位年齡64歲；均為首發(fā)病變，1例既往有乳腺癌病史。10例主要臨床表現(xiàn)為腹痛，7例表現(xiàn)為間斷腹脹,吞咽困難5例，惡心、嘔吐4例，反酸、噯氣4例，1例無明顯不適，體檢發(fā)現(xiàn)。14例(82.4%)血常規(guī)提示貧血，其中10例為輕度貧血，4例中度貧血；9例(52.9%)血清腫瘤標志物陽性，其中6例癌胚抗原(CEA)、3例糖類抗原199(CA199)及2例糖類抗原724(CA724)水平不同程度升高。臨床TNM分期Ⅰ期2例，Ⅱ期4例,Ⅲ期7例，Ⅳ期4例。

2.檢查方法

檢查前禁食6 h以上，掃描前15 min內飲水至少800 mL使胃充盈。采用GE Discovery GSI CT行腹部(掃描范圍包括膈頂至恥骨聯(lián)合上緣)平掃加雙期增強掃描。增強掃描對比劑采用碘海醇(300 mg I/mL)，劑量1.5 mL/kg體重，經(jīng)肘靜脈注射，流率3.0 mL/s,動脈期及靜脈期延遲時間分別為25 s、60 s，所有數(shù)據(jù)傳至ADW4.6工作站進行多平面重建(multi-plannar reconstruction,MPR)。

3.圖像分析

由兩位高年資腹部影像診斷醫(yī)師獨立盲法閱片，觀察記錄以下指標：病灶部位、形態(tài)、大小(軸位測量病灶最大厚度及侵犯胃壁的長度)、漿膜受侵情況、腫瘤表面有無潰瘍、淋巴結轉移情況(淋巴結短徑>8 mm提示淋巴結轉移[3])及遠處轉移情況、病灶各期CT值、強化方式(不均勻強化定義為靜脈期腫瘤最高強化與最低強化部分CT值差異>10 HU)、強化程度(增強幅度>40 HU為明顯強化，反之為輕中度強化)[4]。當兩位醫(yī)師閱片結果不一致時通過協(xié)商達成一致。

4.病理檢查

17例患者均行外科手術治療，術后標本使用4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，HE染色。由經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師按照WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(2019版)[1]進行診斷，且進行突觸素(Syn)、嗜咯粒蛋白A(CgA)、細胞角蛋白(CK)、CD56、Ki67等免疫組化染色分析。

結 果

1.基本形態(tài)學表現(xiàn)

17例病灶均為單發(fā)，其中12例位于賁門胃底，2例位于胃體小彎側，3例位于胃竇。13例病灶表現(xiàn)為胃壁增厚，10例胃壁呈節(jié)段性增厚(圖1)，3例呈局限性胃壁增厚，4例表現(xiàn)為凸向胃腔內的潰瘍性腫物(圖2)；12例病灶表面有潰瘍形成，病灶最大厚度8.3～30.7 mm，平均19.5 mm，病灶最大范圍34.6～91.8 mm，平均66.7 mm。

2.CT表現(xiàn)

CT平掃病灶均表現(xiàn)為軟組織密度且密度均勻，CT值32.2～52.8 HU，平均39.7 HU；增強掃描13例呈明顯強化，4例呈輕中度強化，強化幅度17.0～77.2 HU，平均48.9 HU；動脈期CT值52.5～109.3 HU，平均76.2 HU；靜脈期CT值63.2～115.9 HU，平均88.3 HU；增強掃描13例表現(xiàn)為不均勻強化，4例強化均勻；10例病灶呈持續(xù)性強化，7例呈漸進性強化(圖1b、1c)。11例胃周脂肪間隙模糊，9例漿膜面不規(guī)則呈結節(jié)狀。15例胃周見腫大淋巴結(圖2b)，其中12例為多發(fā)， 4例可見淋巴結中央壞死，呈環(huán)形、不均勻強化，經(jīng)病理證實13例發(fā)生淋巴結轉移。2例伴有肝轉移，轉移灶增強掃描呈環(huán)形強化。

圖1 胃MiNEN患者，男，69歲。a) CT平掃示賁門小彎側胃壁不均勻增厚，呈浸潤性生長，病灶密度均勻，CT值約39HU； b) CT增強動脈期示病灶明顯不均勻強化，CT值約85HU，漿膜面不規(guī)則呈結節(jié)狀，提示漿膜侵犯； c) CT增強靜脈期示病灶持續(xù)進一步強化，CT值約94HU。 圖2 胃MiNEN患者，女，51歲。a) CT增強動脈期示賁門處潰瘍性腫物，邊界不規(guī)則，強化幅度約42HU,呈明顯不均勻強化； b) CT增強靜脈期示兩個腫大淋巴結(箭)，較大者短徑約14.2mm，呈中度不均勻強化； c) 鏡下示腺癌及神經(jīng)內分泌癌混合生長(×200，HE)。

3.病理表現(xiàn)

鏡下見所有腫瘤均由占比大于30%的腺癌及神經(jīng)內分泌癌兩組成分構成，1例伴有5%中低分化鱗狀細胞癌成分，神經(jīng)內分泌癌成分所占比例30%～70%不等，平均48%。脈管內癌栓9例(52.9%)，神經(jīng)侵犯8例(47.1%)。浸潤深肌層4例，漿膜層4例，穿透漿膜及侵犯鄰近結構9例。淋巴結轉移13例(76.5%)，其中4例為N1期(淋巴結轉移個數(shù)≤2)，4例為N2期(淋巴結轉移個數(shù)3～6個)，5例為N3期(淋巴結轉移個數(shù)≥7)。免疫組織化學分析17例MiNENs神經(jīng)內分泌癌成分均表達Syn及CD56,14例(82.4%)表達CgA，腺癌成分均表達CK，Ki-67陽性指數(shù)30%～90%不等，15例Ki-67≥50%。

4.治療及隨訪

16例患者行根治性切除(R0切除)，其中全胃切除7例，近端胃切除6例，遠端胃切除3例；1例術中發(fā)現(xiàn)廣泛腹腔轉移的患者行姑息性全胃切除(R2切除)。術后14例接受化療，1例拒絕后續(xù)治療，2例患者單純手術治療。17例患者中2例術前肝轉移，通過門診及電話等方式對患者進行隨訪，失訪1例，余16例隨訪時間為4～53個月，截至2020年4月，死亡10例，生存6例，16例患者總生存期為2～53個月，平均15個月；9例發(fā)生復發(fā)轉移，無瘤生存期1～31個月，平均9個月，其中5例為肝轉移。

討 論

MiNEN是神經(jīng)內分泌腫瘤分類中的一種，既往命名較為混亂，2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將其命名為混合性腺神經(jīng)內分泌癌[5]。胃MiNEN臨床少見，但常表現(xiàn)出較強的侵襲性，預后不良[6]，近年來隨著臨床診斷手段的進步，發(fā)病率呈明顯上升趨勢[7]。胃MiNEN的臨床癥狀缺乏特異性，與胃普通腺癌類似，多表現(xiàn)為腹痛、腹脹、吞咽困難、反酸、惡心嘔吐等，極少出現(xiàn)皮膚潮紅、反復腹瀉等神經(jīng)內分泌癥狀，本組病例均無此表現(xiàn)。胃MiNEN好發(fā)于中老年人群，本組患者發(fā)病中位年齡為64歲，與既往文獻基本一致[8]；男女比例為2.4:1，男性占70.6%，發(fā)生率低于李芳等[9]的報道(53/61，86.9%)，高于Chen等[10]的報道(6/10，60%)。本組發(fā)病部位以賁門胃底最多見(12/17,70.6%)，可能是由于該部位血供豐富，與文獻報道相符[11]。本組病灶最大范圍均大于30 mm，平均66.7 mm，與既往報道基本相符[9]。

胃MiNEN的CT表現(xiàn)目前尚未有明確報道，結合本研究及部分個案報道，胃MiNEN多表現(xiàn)為胃壁節(jié)段性、局限性增厚或潰瘍性腫物。本組13例表現(xiàn)為胃壁增厚，其中10例表現(xiàn)為胃壁節(jié)段性增厚，3例表現(xiàn)為胃壁局限性增厚，4例表現(xiàn)為潰瘍性腫物，另有個案報道病灶呈腫塊型向胃腔內生長[12]。病灶表面常伴潰瘍，本組12例(70.6%)腫瘤表面有潰瘍形成。平掃病灶呈均勻軟組織密度，增強掃描病灶多呈明顯不均勻強化(76.5%)，強化方式10例(58.8%)表現(xiàn)為持續(xù)性強化，這可能與胃MiNEN惡性程度高，腫瘤血管豐富有關。胃MiNEN的影像表現(xiàn)與胃腺癌類似，但胃腺癌最常見于胃竇部，CT增強掃描多呈明顯不均勻漸進性強化，且部分進展期胃腺癌表現(xiàn)為彌漫性胃壁增厚(Borrmann Ⅳ型)[13]，本組17例胃MiNEN均表現(xiàn)為節(jié)段性或局限性胃壁增厚。此外，CT檢查還可對胃MiNEN病灶侵犯范圍、淋巴結轉移以及遠處轉移情況進行評估。本組11例胃周脂肪間隙模糊，9例漿膜面不規(guī)則呈結節(jié)狀，病理提示9例漿膜受侵；13例出現(xiàn)淋巴結轉移，表現(xiàn)為淋巴結腫大，可見呈簇狀分布、部分融合、中央壞死及不均勻強化等征象；2例肝內見環(huán)形強化病灶，提示肝轉移；以上征象反映了胃MiNEN具有高度侵襲性的特點。

胃MiNEN確診需依靠病理尤其是免疫組織化學檢查，胃MiNEN多由中或低分化腺癌及大細胞型神經(jīng)內分泌癌兩種成分組成，目前普遍認為神經(jīng)內分泌成分是主導腫瘤不良預后的因素[14]；神經(jīng)內分泌標志物Syn及CgA為神經(jīng)內分泌腫瘤必須進行的項目[5]，本組病例均表達Syn及CD56，大部分(82.4%)表達CgA,腺癌成分均表達CK，胃MiNEN發(fā)生神經(jīng)侵犯、脈管癌栓及淋巴結轉移的概率(分別為47.1%、52.9%、76.5%)均高于胃腺癌，與既往研究一致[15]。

目前胃MiNEN預后及臨床治療方案尚無明確報道，有研究表明胃MiNEN、胃神經(jīng)內分泌癌及胃腺癌具有不同的預后，胃腺癌在三者中預后較好，胃MiNEN及胃神經(jīng)內分泌癌的預后存在爭議[2,16]，普遍觀點認為預后與胃MiNEN中神經(jīng)內分泌癌的比例有關。CT檢查可通過判斷病灶漿膜受累、淋巴結及遠處轉移情況術前評估胃MiNEN的預后，為治療方案的選擇提供重要信息[17]。本組患者的平均生存期為15個月，3例術前出現(xiàn)轉移，9例術后復發(fā)轉移，共7例(41.2%)發(fā)生肝轉移，與既往研究結果大致相同[2,9,15]。由于胃MiNEN惡性程度高，具有高復發(fā)轉移風險，術后需輔助治療，但目前尚無標準化治療方案，Ma等[18]研究表明術前新輔助化療可使胃MiNEN患者從中獲益，改善生存期。

本研究存在以下不足：本研究為單中心小樣本研究，可能存在一定選擇偏倚，還需開展多中心大樣本研究，以探討胃MiNEN的發(fā)病率、影像表現(xiàn)及預后等；本研究僅分析胃MiNEN的影像及臨床病理征象，未與其他胃神經(jīng)內分泌腫瘤及胃腺癌進行對比分析，這也是接下來的研究方向。

綜上所述，胃MiNEN好發(fā)于中老年男性，賁門胃底部為好發(fā)部位，該病侵襲性強，預后不良，易發(fā)生淋巴結及肝轉移；臨床表現(xiàn)不具特異性，典型CT表現(xiàn)為胃壁節(jié)段性或局限性不規(guī)則增厚，表面伴潰瘍形成，增強掃描表現(xiàn)為明顯不均勻持續(xù)性或漸進性強化，CT檢查有助于評估病灶的侵犯程度及轉移情況，為治療及預后提供有價值的信息，胃MiNEN確診仍需依靠病理及免疫組化檢查。