徐家晨， 張 申， 黃 鵬， 倪才方

國(guó)家癌癥中心最新公布的2015 年全國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病、死亡情況顯示，原發(fā)性肝癌發(fā)病率為26.92/10 萬(wàn)，排在所有惡性腫瘤的第5 位，死亡率為23.72/10 萬(wàn)，排在所有惡性腫瘤的第2 位［1］。 肝細(xì)胞肝癌在原發(fā)性肝癌中占85%～90%［2］， 而大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中期乃至進(jìn)展期［3］，這成為肝癌病死率高的原因之一。 根據(jù)巴塞羅那肝癌分期診療系統(tǒng)（BCLC），進(jìn)展期肝癌（BCLC-C）患者的一線治療為索拉非尼治療［4］。而在現(xiàn)實(shí)的醫(yī)療情況中，由于索拉非尼費(fèi)用問(wèn)題，大多數(shù)進(jìn)展期肝癌患者仍會(huì)接受TACE 治療［5］。在我國(guó)2017 年發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范中，TACE 可作為伴有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者（Ⅲa 期和Ⅲb 期）的治療選擇［2］。然而進(jìn)展期肝癌患者中依然存在一定的異質(zhì)性，對(duì)于TACE 治療進(jìn)展期肝癌的患者人群選擇成為延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。 本研究旨在探討進(jìn)展期肝癌患者接受肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療后生存獲益的影響因素，進(jìn)而對(duì)制定治療策略提供參考。

1 材料與方法

1.1患者選擇

回顧性分析2016 年3 月至2019 年3 月在我科行TACE 治療的進(jìn)展期肝癌患者， 入組標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肝癌的診斷符合巴塞羅那肝癌分期診療系統(tǒng)中制定的標(biāo)準(zhǔn)［6］：具有典型的原發(fā)性肝癌典型影像學(xué)表現(xiàn)（增強(qiáng)CT 或MRI 檢查中發(fā)現(xiàn)＞10 mm 的肝占位病灶， 并且在動(dòng)脈期出現(xiàn)快速的血管強(qiáng)化，而靜脈期或延遲期洗脫）， 或者經(jīng)活檢病理檢查確診；②肝癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)伴有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移；③體能評(píng)分（ECOG 評(píng)分）0～2 分；④肝功能Child-Pugh 評(píng)分A/B 級(jí)； ⑤病程中只接受過(guò)TACE治療，而無(wú)聯(lián)合其他治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、腎等器官疾病；②肝功能評(píng)分C 級(jí)或體能評(píng)分3～4 分；③隨訪資料不齊全。

1.2 方法

1.2.1 TACE 治療方法 采用改良Seldinger 技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，置入5 F 鞘管，建立動(dòng)脈通路。 沿鞘引入肝動(dòng)脈導(dǎo)管先選擇至腸系膜上動(dòng)脈，行間接門(mén)靜脈造影，評(píng)估門(mén)靜脈通常情況。 后將導(dǎo)管選擇至肝固有動(dòng)脈，行肝動(dòng)脈造影，明確腫瘤病灶數(shù)量及相應(yīng)供血?jiǎng)用}。 若發(fā)現(xiàn)存在動(dòng)靜脈瘺，則根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)選擇顆?；驈椈扇λㄈ浛?。 于肝動(dòng)脈灌注化療藥物奧沙利鉑100 mg、表柔吡星30 mg。 后引入微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管系統(tǒng)，逐一超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}。 碘油TACE： 栓塞碘油與表柔吡星混合乳劑； 載藥微球TACE：栓塞載有表柔吡星粒徑300～500 μm 微球。造影確認(rèn)腫瘤供血?jiǎng)用}呈殘干樣改變， 即停止栓塞。 撤出導(dǎo)管，壓迫穿刺點(diǎn)，結(jié)束治療。

每次TACE 術(shù)后1～2 個(gè)月患者復(fù)查評(píng)估病灶控制情況，結(jié)合患者一般情況、肝功能情況，再次評(píng)估TACE 適應(yīng)證，排除禁忌證，綜合考慮后可再次行TACE 治療。 直至出現(xiàn)TACE 治療禁忌證或TACE 術(shù)中無(wú)法栓塞供血血管或患者及家屬拒絕TACE 手術(shù)，則終止TACE 治療。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)及研究終點(diǎn) 統(tǒng)計(jì)每例患者基線特征、病灶特征以及首次TACE 術(shù)前相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。 門(mén)靜脈癌栓分級(jí)采用VP 分級(jí)方法：VP1=門(mén)靜脈癌栓局限于二級(jí)分支以遠(yuǎn)的門(mén)靜脈分支，VP2=累及門(mén)靜脈二級(jí)分支，VP3=累及門(mén)靜脈一級(jí)分支，VP4=侵犯門(mén)靜脈主干或?qū)?cè)一級(jí)分支。 患者TACE 術(shù)后1～3 個(gè)月病灶控制情況評(píng)估采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［7］：CR 為病灶完全失去活性，PR=病灶失活比例大于30%，SD=病灶情況介于PR 與PD 之間，PD 為病灶較治療前活性增加20%。CR 與PR 的患者被認(rèn)定為客觀緩解。 隨訪終點(diǎn)為患者首次TACE 術(shù)后的總生存期（OS）或截至失訪的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，連續(xù)變量描述為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)及四分位間距，非連續(xù)變量描述頻數(shù)及樣本率。 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的分組界值采用各指標(biāo)正常范圍的上限值或下限值， 最大病灶直徑的分組臨界值取7 cm，AFP 界值取400 ng/mL。 采用Kaplan-Meier 法繪制不同影響因素分組的生存曲線，單因素組間累積生存分析采用log-rank 檢驗(yàn)， 多因素分析采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。 所有分析中P＜0.05 認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

本研究共入組87 例患者， 中位年齡為59 歲，其中男75 例（86.2%），72 例（82.8%）患者既往有乙型肝炎病史，Child 分級(jí)為A 級(jí)72 例（82.8%），ECOG評(píng)分為0～1 分55 例（63.2%），門(mén)靜脈癌栓分級(jí)為3級(jí)或4 級(jí)46 例（52.9%），60 例（69.0%）合并明確的肝外轉(zhuǎn)移。 所有患者平均行2 次TACE，曾用載藥微球栓塞病灶30 例（34.4%），術(shù)后客觀緩解率為74.7%（mRECIST 評(píng)價(jià)為CR、PR 患者共65 例）。 中位生存期為7.4 個(gè)月。 術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)值見(jiàn)表1。

表1 患者基線資料及統(tǒng)計(jì)指標(biāo)

2.2 單因素分析多因素Cox 回歸分析

單因素分析中， 對(duì)于患者累積生存率有影響的指標(biāo)共確定12 個(gè)：年齡（P=0.004）、病灶數(shù)量（P=0.022）、最大病灶直徑（P＜0.001）、門(mén)靜脈癌栓分級(jí)（P=0.003）、總膽紅素（P=0.007）、血清白蛋白（P＜0.001）、凝血酶原時(shí)間（P＜0.001）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（P=0.012）、乳酸脫氫酶（P=0.020）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）（P=0.048）、C 反應(yīng)蛋白（P=0.003）、mRECIST分級(jí)（P＜0.001）。將上述12 個(gè)影響因素作為Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的協(xié)變量， 分析得到對(duì)于進(jìn)展期肝癌患者接受TACE 治療生存獲益的獨(dú)立影響因素：最大病灶直徑（風(fēng)險(xiǎn)比HR=5.689）、門(mén)靜脈癌栓分級(jí)（HR=1.937），血清白蛋白（HR=2.367）、凝血酶原時(shí)間（HR=2.177）、mRECIST 分級(jí)（HR=5.076）。P值均小于0.05。 其余因素分析結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 生存曲線

采用Kaplan-Meier 法繪制按照5 個(gè)獨(dú)立影響因素分組的生存曲線， 結(jié)果見(jiàn)于圖1。 最大病灶直徑＜7 cm 和≥7 cm 的患者中位生存期分別為9.8個(gè)月和4.3 個(gè)月（P＜0.001）。 門(mén)靜脈癌栓分級(jí)0～2級(jí)和3/4 級(jí)的患者中位生存期分別為10.0 個(gè)月和4.1個(gè)月（P＝0.003）。 血清白蛋白≥35 g/L 和＜35 g/L 患者中位生存期分別為9.5 個(gè)月和3.6 個(gè)月（P＜0.001）。凝血酶原時(shí)間≤13 s 和＞13 s 的患者中位生存期分別為9.4 個(gè)月和3.5 個(gè)月（P＜0.001）。 mRECIST 評(píng)估為CR/PR 和SD/PD 的患者中位生存期分別為9.0個(gè)月和3.4 個(gè)月（P＜0.001）。

2.4 TACE 術(shù)后不良反應(yīng)

首次TACE 術(shù)后， 有1 例患者發(fā)生消化道出血，該患者1 個(gè)月后死亡。3 例患者發(fā)生肺部感染。4例患者術(shù)后白細(xì)胞降低，其中有2 例患者并發(fā)肝膿腫，發(fā)生肝膿腫并發(fā)癥4 例。 肝功能明顯惡化的患者有8 例。 共有51 名（58.6%）患者發(fā)生栓塞后綜合征（PES），對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

自2002 年以來(lái)， 陸續(xù)的研究證明TACE 能夠延長(zhǎng)不可手術(shù)切除的肝癌患者的生存期［8-10］，因而在2012 年歐洲肝病研究協(xié)會(huì)發(fā)布的肝癌診療指南中［6］，TACE 首次以最高證據(jù)等級(jí)被推薦為中期肝癌的一線治療。 在近期一項(xiàng)大樣本系統(tǒng)性回顧性分析研究也表明，10 108 例接受TACE 治療的患者，中位生存期為19.4 個(gè)月，5 年生存率為32.4%［11］。對(duì)于合并有門(mén)靜脈侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的患者（即BCLC-C 期患者），由于索拉非尼被證明能夠延長(zhǎng)這部分患者的生存期（中位生存期10.7 個(gè)月比7.9 個(gè)月）［12］， 因此索拉非尼被推薦為進(jìn)展期肝癌患者的一線治療方式［4］。

盡管索拉非尼相較于TACE 治療對(duì)于進(jìn)展期肝癌患者能產(chǎn)生更佳的生存獲益，但BRIDGE 研究表明，仍有部分進(jìn)展期肝癌患者無(wú)法接受索拉非尼治療［5］。索拉非尼費(fèi)用較高，部分患者無(wú)法耐受索拉非尼治療，為了控制疾病進(jìn)展，這些進(jìn)展期肝癌患者只能選擇TACE 治療。 從我國(guó)介入治療的發(fā)展歷史及現(xiàn)狀來(lái)看［13-14］，TACE 在進(jìn)展期肝癌的治療過(guò)程中，仍然是不可被取締的。 因此，我國(guó)2017 年發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范推薦TACE 作為進(jìn)展期肝癌患者的可選治療方式［2］。

一系列研究表明，TACE 治療中期肝癌的生存獲益與治療前患者肝功能相關(guān)指標(biāo)、腫瘤負(fù)荷以及治療后影像學(xué)評(píng)估有關(guān)，但是，對(duì)于進(jìn)展期肝癌行TACE 治療的生存獲益分析較少［15-18］。本研究納入的患者在肝癌診斷時(shí)處于進(jìn)展期，且在病程之中由于個(gè)人原因只接受了TACE 治療， 而無(wú)聯(lián)合其他治療， 最大程度減少其他治療方式對(duì)于進(jìn)展期肝癌患者生存期的影響。研究結(jié)果顯示：腫瘤病灶較大（最大病灶直徑≥7 cm）、 門(mén)靜脈癌栓累及門(mén)靜脈二級(jí)分支或累及主干（VP 分級(jí)3 級(jí)和4 級(jí)）、術(shù)前血清白蛋白水平低（＜35 mg/L）、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)（＞13 s）以及首次TACE 后的mRECIST 評(píng)價(jià)為未客觀緩解（SD/PD）均使得進(jìn)展期肝癌患者行TACE 治療的生存期縮短?？梢?jiàn)，進(jìn)展期肝癌患者采用TACE 治療的生存獲益情況與術(shù)前的腫瘤負(fù)荷、肝功能指標(biāo)、 門(mén)靜脈癌栓的程度密切相關(guān)。 首次TACE 術(shù)后評(píng)價(jià)為SD/PD 的患者則不適合再次行TACE 治療。

表2 影響生存期的單因素及多因素分析結(jié)果

圖1 按照Cox 回歸分析中確定的5 個(gè)獨(dú)立影響因素分組，Kaplan-Meier 法分別繪制生存期曲線，log-rank 比較組間累積生存率均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

另外值得注意的是，在以Child-Pugh 評(píng)分對(duì)進(jìn)展期肝癌患者肝功能情況做評(píng)價(jià)時(shí)，評(píng)分為A 級(jí)和B 級(jí)的患者生存情況無(wú)差異， 但Child-Pugh 評(píng)分中的兩項(xiàng)指標(biāo)（血清白蛋白水平、凝血酶原時(shí)間）卻是總生存期的獨(dú)立影響因素。 這提示Child-Pugh評(píng)分A 或B 級(jí)的進(jìn)展期肝癌患者之間仍存在差異，需要更加細(xì)化的、有針對(duì)的指標(biāo)來(lái)對(duì)進(jìn)展期肝癌患者的肝功能情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，使患者的分級(jí)診療更加精確。

綜上所述，最大病灶直徑、門(mén)靜脈癌栓分級(jí)、血清白蛋白水平、 凝血酶原時(shí)間以及TACE 術(shù)后mRECIST 評(píng)分是影響進(jìn)展期肝癌患者行TACE 治療后總體生存期的5 個(gè)獨(dú)立影響因素。 謹(jǐn)慎地選擇最大病灶直徑＜7 cm，門(mén)靜脈癌栓局限于二級(jí)分支遠(yuǎn)端，血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間指標(biāo)正常的進(jìn)展期肝癌患者行TACE 治療，會(huì)使得進(jìn)展期肝癌患者更好地從TACE 中獲益。 行首次TACE 治療后未達(dá)到客觀緩解的患者，不適合再次行TACE 治療。