姬穎華，楊曉煜，王 瑾，孟祥麗，張景航

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南 衛(wèi)輝 453100；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院病理教研室，河南 新鄉(xiāng) 453003；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病理科，河南 衛(wèi)輝 453100)

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占所有肺癌的15%，患者預(yù)后較差，5 a生存率幾乎為0，拒絕接受治療的患者的平均生存期僅2～4個月[1]。針對廣泛期SCLC患者，目前的一線治療方案主要以含鉑雙藥化學治療為主，泊苷聯(lián)合順鉑/卡鉑以及伊立替康聯(lián)合順鉑/卡鉑為臨床治療廣泛期SCLC患者的常用方案[2]。雖然SCLC對放射治療、化學治療非常敏感，但多數(shù)患者會在初次治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，研究臨床上對復(fù)發(fā)難治性SCLC有效的二線治療藥物十分必要。拓撲替康是用于SCLC二線治療的首選藥物，但其在亞洲人群中應(yīng)用導(dǎo)致的骨髓抑制等不良反應(yīng)明顯，因此我國SCLC二線治療方案多首選伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱等藥物[3-4]。目前已有研究顯示，單獨二線方案化學治療復(fù)發(fā)難治性SCLC療效有限[5-6]?；瘜W治療聯(lián)合抗血管生成治療是近年來臨床關(guān)于復(fù)發(fā)難治性SCLC治療的研究熱點。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的一類口服新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine-kinase inhibitor，TKI)，能夠有效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor，VEGFR)等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[7]。本研究對安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)難治性SCLC的近期療效和安全性進行觀察，旨在為臨床復(fù)發(fā)難治性SCLC的二線治療提供依據(jù)；現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至2019年1月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的晚期復(fù)發(fā)難治性SCLC患者為研究對象。病例納入標準：(1)病理學檢查證實為SCLC，經(jīng)一線依托泊苷加順鉑方案化學治療失敗，距離末次化學治療時間<90 d，至少具備1個影像學可評估病灶[CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)][8]；(2)美國東部腫瘤協(xié)作組(easterm cooperative oncology group，ECOG)體力狀況評分0～1分，預(yù)計生存期>3個月；(3)無化學治療禁忌證，無安羅替尼應(yīng)用禁忌證；(4)中性細胞絕對計數(shù)>2×109L-1，血小板>100× 109L-1，血紅蛋白>100 g·L-1，尿肌酐<133 μmol·L-1，總膽紅素<17.1 μmol·L-1，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶<100 U·L-1，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶<100 U·L-1；(5)接受了2個周期以上的化學治療且有完整的影像評估；(6)患者知情同意并簽署知情同意書。病例排除標準：(1)既往使用過安羅替尼、阿帕替尼、貝伐珠單抗等抗血管生成藥物；(2)具有已知中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和/(或)癌性腦膜炎的受試者；(3)受試者5 a內(nèi)既往或同時患有其他惡性腫瘤；(4)不能控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液或腹水；(5)影像學(CT或MRI)顯示腫瘤侵犯大血管或與大血管分界不清；(6) 首次給藥前2個月內(nèi)，具有出血傾向證據(jù)或病史，首次用藥2周內(nèi)，有咯血病史，或存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折；(7)先前治療引起的不良事件(脫發(fā)除外)未恢復(fù)至≤常見不良事件評價標準(eva-luation criteria for common adverse events，CTCAE)1 級的受試者；(8)入組前28 d內(nèi)接受了重大外科治療或明顯創(chuàng)傷性損傷；(9)入組前 6 個月內(nèi)發(fā)生過動/靜脈血栓事件；(10)具有精神類藥物濫用史且無法戒除或有精神障礙者；(11)有嚴重危害受試者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病者。本研究最終納入20例晚期復(fù)發(fā)難治性SCLC患者，其中，男14例，女6例；年齡46～71(56.32±3.85)歲；腦轉(zhuǎn)移7例，無腦轉(zhuǎn)移13例；ECOG評分0分2例，1分18例；≥70歲2例，<70歲18例。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2 治療方法患者均給予伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20061276)65 mg·m-2，靜脈滴注，第1、7天；口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180002)12 mg，每日1次，第1～14天。每21 d 為1個治療周期。如出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)(高血壓、白細胞下降、疲乏等)，下一周期化學治療藥物可適當延期(1～7 d)或劑量減少25%，安羅替尼可下調(diào)至10 mg。4～6個周期后停用化學治療，單用鹽酸安羅替尼(12 mg，每日1次，口服)維持。

1.3 觀察指標(1)臨床療效：依據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1,RECIST 1.1)[9]評價療效，每2個周期評價療效1次。分為完全緩解(complete response，CR)：影像學檢查示腫瘤病灶不可見，并且1個月后復(fù)查結(jié)果不變；部分緩解(partial remission，PR)：治療開始后記錄到的最小靶病灶長徑總和縮小≤30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達部分緩解或有增加但未達病情進展；疾病進展(progressive disease，PD)：治療后，基線腫瘤病灶長徑之和增加≥20%以上，甚至出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)無進展生存期(progression-free survival,PFS)：對患者進行為期2 a的隨訪(隨訪方式以門診復(fù)查或電話隨訪為主)，隨訪截止時間2021年1月，記錄患者治療后PFS(PFS指患者開始接受治療到觀察疾病發(fā)展或因腫瘤增大、轉(zhuǎn)移死亡時間)。(3)不良反應(yīng)：根據(jù)美國國家癌癥研究所(national cancer institute,NCI)毒性分級標準進行不良反應(yīng)評價[10]。(4)血漿轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TNF-β1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2，MMP2)水平：分別于治療前、治療2個周期后，抽取患者空腹靜脈血5 mL，用含0.109 mol·L-1枸櫞酸19抗凝，3 500 r·min-1離心10 min分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿TNF-β1、VEGF、MMP2水平，試劑盒購自武漢貝茵萊生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書步驟進行。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效20例患者接受平均5.12個周期(4～6個周期)的治療。RECIST最佳療效評價PR 13例，SD 7例，ORR為65.0%(13/20)，DCR為100.0%(20/20)。

2.2 生存情況20例患者PFS為(4.7±2.3)個月，其中13例ORR患者的PFS為(5.7±2.9)個月，7例腦轉(zhuǎn)移患者PFS為(2.9±1.3)個月。20例患者中有12例在治療失敗或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后接受了三線化學治療。

2.3 不良反應(yīng)20例患者發(fā)生疲乏12例(60.0%)、厭食5例(25.0%)、高血壓10例(50.0%)、手足綜合征4例(20.0%)、腹瀉2例(10.0%)、白細胞下降10例(50.0%)、血小板減少9例(45.0%)、尿蛋白2例(10.0%)，其中3級不良反應(yīng)8例(40.0%)，包括高血壓3例、白細胞下降3例、疲乏2例；其余不良反應(yīng)均為2級以下。無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。

2.4 治療前后患者腫瘤相關(guān)因子水平比較結(jié)果見表2。晚期復(fù)發(fā)難治性SCLC患者治療2個周期后血漿TNF-β1、VEGF、MMP2水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 晚期復(fù)發(fā)難治性SCLC患者治療前后血漿TNF-β1、VEGF、MMP2水平的比較

3 討論

目前系統(tǒng)性化學治療仍是二線治療 SCLC 的最主要手段，但目前已有研究證實，單藥化學治療藥物治療復(fù)發(fā)SCLC的療效不理想。一項Ⅱ期臨床研究(SWOG 0435)觀察了索拉非尼單藥二線治療廣泛期 SCLC的有效性及安全性，結(jié)果顯示，鉑類敏感組 ORR為11%，鉑類耐藥組僅為 2%[5]。NKOKE 等[6]研究結(jié)果顯示，單藥伊立替康治療46例復(fù)發(fā)SCLC患者中位PFS為2.8個月。因此，化學治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療成為近年來臨床關(guān)于復(fù)發(fā)難治性SCLC治療的研究熱點。貝伐珠單抗是一個重組的人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合，起到抗新生血管的作用，以抑制癌細胞增殖、生長。國外學者開展的一項紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)難治性SCLC患者的研究結(jié)果顯示，ORR為36.7%，其中1例患者達到完全緩解(1/30)，中位PFS為2.7個月，中位OS為6.3個月，證實紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗可以作為不能耐受細胞毒反應(yīng)的復(fù)發(fā)難治性SCLC患者的治療方案之一[11]。有研究報道，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的SCLC患者接受伊立替康進一步化學治療后的中位PFS僅為 4～5個月[12]。臨床研究顯示，安羅替尼用于SCLC二線及以上治療的ORR為4.9%，中位PFS為4.1個月[13]。本研究使用伊立替康聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療難治復(fù)發(fā)SCLC患者，結(jié)果顯示，ECIST最佳療效評價PR 13例，SD 7例，ORR為65.0%(13/20)，DCR為100.0%(20/20)，PFS為(4.7±2.3)個月，其中13例ORR患者的PFS為(5.7±2.9)個月，7例腦轉(zhuǎn)移患者PFS為(2.9±1.3)個月，說明伊立替康聯(lián)合鹽酸安羅替尼用藥可有效提高SCLC二線及以上患者的緩解率，顯著提高DCR，延長患者的生存期，對預(yù)后較差的腦轉(zhuǎn)移患者仍有顯著療效。

不良反應(yīng)一直以來都是影響復(fù)發(fā)SCLC患者治療依從性的重要因素。DUGO等[14]對50例復(fù)發(fā)SCLC患者予以口服拓撲替康聯(lián)合貝伐珠單抗治療，結(jié)果顯示，有29例(58.0%)患者出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，5例患者出現(xiàn)非疾病相關(guān)死亡，大部分患者因進展或不能耐受不良反應(yīng)而終止治療。在 ALTER 1202 研究中，3級及以上藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為 35.8%[15]。本研究結(jié)果顯示，采用安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療2個周期后，出現(xiàn)高血壓、白細胞下降、乏力等3級不良反應(yīng)共8例(40.0%)，其余均為2級以下不良反應(yīng)，且無治療相關(guān)性死亡發(fā)生，說明安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療未明顯增加嚴重不良反應(yīng)，證實伊立替康聯(lián)合鹽酸安羅替尼可以作為難治復(fù)發(fā)SCLC患者的安全性較高的有效治療方案之一。

腫瘤細胞過度的增殖及侵襲不僅涉及相應(yīng)調(diào)控基因的異常表達，新生血管亦是惡性腫瘤進展的基礎(chǔ)。TGF-β1是由Treg細胞分泌產(chǎn)生的細胞因子，它通過參與多種免疫細胞的調(diào)控作用下調(diào)機體免疫應(yīng)答反應(yīng)，并抑制細胞增殖；VEGF 是一種特異性作用于內(nèi)皮細胞的生長因子，具有誘導(dǎo)實體瘤擴散和淋巴管增生作用；MMP2作為鋅依賴性酶，能夠切割細胞外基質(zhì)的成分和參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子，其表達水平上調(diào)會促進新生血管形成[16-18]。有文獻指出，TNF-β1、VEGF、MMP2是重要促血管生成因子，與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成密切相關(guān)，三者異常表達均會促進癌細胞生長、增殖、轉(zhuǎn)移[19]。因此，抑制TNF-β1、VEGF、MMP2分泌，降低其表達水平，可抑制腫瘤細胞的增殖、新生血管的生成以及腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移，從而有效緩解病情。本研究結(jié)果顯示，晚期復(fù)發(fā)難治性SCLC患者使用安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療2個周期后，其血漿TNF-β1、VEGF、MMP2水平均顯著顯著低于治療前，說明安羅替尼聯(lián)合伊立替康可通過抑制TNF-β1、VEGF、MMP2表達有效抑制腫瘤細胞增殖、腫瘤新生血管生成，拮抗抗腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，抑制患者病情進展。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療晚期復(fù)發(fā)難治性 SCLC 的短期療效顯著，不良反應(yīng)可耐受，可作為晚期復(fù)發(fā)難治性SCLC患者的有效治療方案；但是安羅替尼聯(lián)合伊立替康對晚期復(fù)發(fā)難治性 SCLC患者的遠期治療效果還有待進一步隨訪觀察。